沙库巴曲缬沙坦，强效降压、保心护肾，满足肾脏事件链全程治疗需求。
2020年9月6日，“肾在县”基层慢性肾病合并心血管疾病诊疗规范项目江苏专场由浙江大学医学院附属第一医院陈江华教授和东南大学附属中大医院刘必成教授共同主持，浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授介绍了项目背景，无锡市人民医院孙铸兴教授、南通大学附属医院陈晓岚教授、东南大学附属中大医院刘丹博士、江苏省中医院周岩博士分享了多学科知识，苏州大学附属第一医院卢国元教授、徐州医科大学附属医院孙东教授、江阴市人民医院胡宏教授、昆山市第一人民医院叶建明教授、常州市第一人民医院杨敏教授共同点评，就慢性肾脏病（CKD）合并高血压或心衰患者的综合管理展开讨论。
图1：大会主席：浙江大学医学院附属第一医院陈江华教授
图2：参会专家
01
沙库巴曲缬沙坦助力CKD患者强化降压达标
孙铸兴教授指出，我国CKD的防控形势较为严峻，肾脏损伤和高血压互为因果、恶性循环将进一步加重CKD的进展，最终导致肾衰竭。KEEP研究数据表明，当估算肾小球滤过率（eGFR）<30时，高血压的患病率达到97.5%。并且随着血压升高，CKD患者罹患CVD风险增加——一项日本队列研究显示，eGFR<60并伴有二级高血压的患者，其心血管疾病（CVD）风险是血压正常患者的5.22倍。
有效降压可使CKD患者心血管事件发生风险降低。一项meta回归分析显示，CKD患者的收缩压每降低5mmHg，eGFR<60的心血管事件发生风险降低14.2%。CKD患者强化降压治疗已获得欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏病学会（ESC）、国际高血压学会（ISH）、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的认可。
但在实际临床中，虽有各种降压药物和降压策略，CKD患者的降压达标率依旧较低。沙库巴曲缬沙坦的出现打破了这个僵局，作为一类新型的血管紧张素脑啡肽酶抑制剂（ARNI），其组分可相互协同，在CDK患者的血压管理中发挥显著作用：
英国心肾保护III (UK HARP-III) 研究结果显示，相较于厄贝沙坦单药，沙库巴曲缬沙坦可降低eGFR 20-60患者的收缩压达5.4mmHg，其尿白蛋白/肌酐比（uACR）也下降；
图3：UK HARP-III研究：ARNI可有效降低患者血压，同时降低uACR，保护肾脏
一项针对亚洲轻至中度高血压患者的多中心、随机、双盲研究显示，治疗8周后，与奥美沙坦（20 mg）相比，沙库巴曲缬沙坦200mg或400mg均可显著降低平均坐位血压（msBP），分别降低收缩压（SBP）2.33mmHg 和 3.52mmHg；
图4：从基线至第8周，各治疗组msSBP的平均变化
另一项在日本高血压和肾功能不全患者中所展开的为期8周、多中心、开放标签的III期研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗1周可快速降低SBP 14.9mmHg，治疗8周进一步降低SBP 20.7 mmHg。
图5：自基线，沙库巴曲缬沙坦平均坐位血压的平均变化
除此之外，沙库巴曲缬沙坦还具有广泛人群的丰富降压研究证据。在不同的患者人群，包括原发性高血压、老年高血压、盐敏感性高血压、重度高血压、高血压合并CKD中，沙库巴曲缬沙坦均可有效降压（图6）。目前，沙库巴曲缬沙坦已获得2019亚洲动态血压监测专家共识（ABPM）、2020加拿大高血压指南以及2020国际高血压学会（ISH）的推荐和认可。
图6 ：沙库巴曲缬沙坦具有广泛人群的丰富降压研究证据
02
突破传统，助力CKD心肾同护
沙库巴曲缬沙坦有助于实现心肾同治的目标。其在抑制脑啡肽酶、充分发挥利钠肽系统肾功能保护作用的同时，也能抑制RAAS以防止其不利影响。
以往所使用的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂在治疗过程中可同时扩张入球和出球小动脉，但其对出球小动脉的扩张大于入球小动脉——这虽然可以降低球内压，但也可能导致肾小球灌注不足，从而引起GFR降低。而与单用RAS抑制剂不同，沙库巴曲缬沙坦可平衡肾血流，改善GFR：有动物研究显示，利钠肽可扩张入球小动脉，并使出球小动脉收缩。其与血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）联合后，可能可以抵消部分ARB对出球小动脉的强扩张作用，从而维持GFR稳态（图7）。
图7：沙库巴曲缬沙坦可平衡肾血流，改善GFR
沙库巴曲缬沙坦的肾保护作用已被众多研究所证实。PARADIGM-HF研究发现，沙库巴曲缬沙坦可降低CKD合并心衰患者的心肾事件和死亡风险；而在台湾真实世界研究中，其可降低34%心血管死亡或因心衰住院的风险；在意大利真实世界研究中，沙库巴曲缬沙坦治疗6个月即可显著改善CKD患者的eGFR；另外，中国发布的Meta分析结果表明，沙库巴曲缬沙坦能显著降低患者23%的肾功能恶化风险。
凭借其独特的作用机制和卓越的临床疗效，沙库巴曲缬沙坦成为CKD合并心衰治疗的全新基石。
图 8 ：多项研究证据表明沙库巴曲缬沙坦具有肾保护作用
03
病例分享
刘丹博士分享了一例血液透析合并严重心衰患者的诊治过程。
基本情况：患者男，61岁。
主诉：反复胸闷气喘5年，加重10天。
简要病史：5年前活动后胸闷气喘，夜间不能平卧，血压200/120 mmHg，双肺可闻及少许湿罗音，双下肢中度水肿，血肌酐771 μmmol/L，血红蛋白80 g/L，明确诊断为CKD5期，行血液透析治疗。10天前胸闷气喘加重，不能平卧。入院第二天胸闷气喘未见明显缓解，血压下降至73/53 mmHg，指脉氧下降至85%，透析中患者动静脉内瘘血流量降低至120 ml/min，多次多巴胺泵入，血压可升至90/60 mmHg，复查TnI 4.1ng/ml。心电图：左前分支传导阻滞，不完全性右束支传导阻滞，ST-T异常。心超：EF 40.5%。转入ICU。冠状动脉造影+PTCA术：第一对角支近段闭塞；左回旋支斑块浸润，近段闭塞；行左回旋支介入治疗未能成功。高血压病史17年，2型糖尿病病史10余年，冠心病病史5年。
辅助检查：血压168/78 mmHg，血红蛋白121 g/L，甲状旁腺激素（PTH）1538.4 pg/ml，肌钙蛋白I（TnI）0.15 ng/ml，氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）>35000 pg/ml；心电图：左前分支传导阻滞，T波异常；心超：射血分数（EF）60%。
诊断结果：CKD合并急性心衰：1. 冠心病 急性冠脉综合征（ACS）Killip IV级 心源性休克；2. 心源性肺水肿 重度肺动脉高压 急性呼吸衰竭；3. 慢性肾功能不全 CKD5期 维持性血液透析；4. 2型糖尿病 糖尿病肾病V期；5. 高血压病3级（很高危）。
治疗方案：容量管理，正性肌力、血管收缩药，抗凝、抗聚，机械支持。血压90/41 mmHg，氧饱和度98%，乳酸2 mmol/L，TnI 0.014 ng/ml，NT-proBNP>25100 pg/ml，转回病房。调整治疗方案：沙库巴曲缬沙坦25 mg qd起始，后加量至50mg bid；β受体阻滞剂：琥珀酸美托洛尔；控制心室率：伊伐布雷定；血管扩张药：单硝酸异山梨酯片；能量代谢：盐酸曲美他嗪缓释片；纠正贫血：悬浮少白红细胞；继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）：西那卡塞。
刘丹博士总结，该患者加用沙库巴曲缬沙坦后静息状态下无明显胸闷气喘，可床边轻微活动，活动耐量尚可（心功能III级），NT-proBNP显著下降，心超显示EF 42%，总体疗效较为明显。
图9：患者治疗前后NT-proBNP变化一览
周岩博士分享了一例透析合并心衰患者的诊治过程。
基本信息：患者男，37岁。
主诉：血肌酐升高6月余，腹膜透析3月。
简要病史：2019年11月无明显诱因下出现胸闷气喘，查肌酐631 μmol/L，eGFR 10 ml/min，PTH 396.5 pg/ml，NT-proBNP 1148 pg/ml，心超：EF 47%，诊断为CKD5期，拒绝治疗出院。2020年2月出现胸闷、活动后气喘，查血压165/90 mmHg，血红蛋白78 g/L，肌酐1305.3 μmol/L，PTH 227.5 pg/ml，NT-proBNP 1952 pg/ml，行腹膜透析（PD）治疗。2020年6月初胸闷气喘，咳嗽、咳痰，查CT：两肺肺水肿可能，腹腔积液。
辅助检查：血压160/100 mmHg，血红蛋白（Hb）88 g/L，肌酐1282.3 μmol/L，eGFR 4 ml/min，PTH 159.3 pg/ml，NT-proBNP 4306 pg/ml；心电图：左心室高电压，ST-T改变；彩超：双肾实质性损害，右侧肾脏囊肿；心超：EF 18%。
诊断结果：
1. 慢性肾小球肾炎 CKD 5期 腹膜透析；
2. 心肾综合症 心功能III级；
3. 高血压3级（高危）。
治疗方案：
1. 控制血压：非洛地平缓释片、美托洛尔缓释片；
2. 改善心功能：沙库巴曲缬沙坦100mg bid；
3. 纠正贫血：罗沙司他胶囊、琥珀酸亚铁、叶酸片；
4. 利尿：呋塞米；
5. 其他：骨化三醇、复方a酮酸、左卡尼汀注射液。
周岩博士分析，该患者经过沙库巴曲缬沙坦等药物的治疗，自我感觉良好，食欲佳，血压降至130/80 mmHg，实验室指标显著改善，Hb升高至146 g/L，NT-proBNP下降至1729 pg/ml，EF恢复至33.8%后下降，遂增加沙库巴曲缬沙坦剂量至200mg bid，继续观察。
图10：患者治疗前后实验室指标和心超指标变化
04
讨论环节
杨敏教授指出，临床医生在疾病治疗的用药过程中主要关注其疗效和安全性。从理论证据到实践结果来看，沙库巴曲缬沙坦在治疗CKD合并高血压或心衰患者中都显示出良好的疗效。在安全性方面，缬沙坦对出球小动脉的扩张大于入球小动脉，而沙库巴曲增强利钠肽系统扩张入球小动脉，两者协同，可平衡肾血流改善肾小球滤过率，保护肾脏功能，安全性良好。
叶建明教授认为，沙库巴曲缬沙坦可有效解决目前治疗心肾综合征的困境。它在抑制脑啡肽酶增强利钠肽系统的同时，抑制RAAS，能够同时保护心脏和肾脏的功能。胡宏教授认为，透析在减轻容量负荷、改善心功能的同时，也会通过其他机制对心脏带来负面影响，沙库巴曲缬沙坦则可作为透析合并心衰患者的新选择。
刘必成教授对本次会议进行了总结，他认为在临床诊治过程中，影响CKD患者预后的关键因素是心血管并发症，这也是导致患者死亡的首要原因。心血管并发症中又以高血压和心衰最为常见、最为严重。沙库巴曲缬沙坦调节了患者的神经内分泌水平，其保心护肾的作用机制为透析合并高血压或心衰提供了有力的治疗工具。