如何理解潜伏期即有传染性？到底要不要用激素？施毅教授解读第八版新冠肺炎诊疗方案的进展与争议

作者：南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科施毅

在全国人民齐心协力的抗击之下，中国大陆终于取得了2019冠状病毒病（COVID-19）疫情的决定性胜利，目前仅在个别地区出现局部暴发和少数境外输入病例；同时，沉重的抗疫经历也使我们获得了许多成功救治新冠肺炎的经验与教训。但由于全球疫情仍在蔓延，且有可能较长时期存在，呼吸道传染病高发的冬季又即将到来，我们的任务依然繁重，还需要加强对该病的早发现、早报告、早隔离和早治疗。同时，国外关于新冠肺炎的诊治也不断提出不同的经验与教训。因此，哪些诊断和治疗方法已经成为规范的措施，哪些争议有了明确的结论，哪些方案依然还不能确定？在这种状况下，大家期待已久的在总结我国新冠肺炎诊疗经验和参考世界卫生组织及其他国家诊疗指南基础上形成《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》终于问世了，它将带给我们什么新的惊喜？能在多大程度上解决目前存在的众多争议？还是依然需要不断探索？本文试图做一点力所能及的解读，不当之处，敬请指正。

施毅教授

一、基本观点

有关新冠肺炎的基本概念，国家卫健委版方案是标杆，第八版没有大的变化，但有新的补充和完善。

1. 流行病学特点

第八版中传染源最明显的改变，是把无症状感染者由可能的传染源定义为明确的传染源，并进一步强调潜伏期即有传染性，且发病后5天内传染性较强。对于无症状感染者在新冠肺炎传播中作用新版似乎没有过多介绍，离大家的期望有点远，依然存在许多疑问。瞿介明教授认为：无症状感染者包括隐性感染无症状感染者和潜伏期无症状感染者，前者自始至终都不发病。疫情爆发的可能原因之一就是无症状期病毒大量扩散所致。因此，加强隐性感染者的管理就显得非常重要，包括无症状感染者的比例是多少？如何早发现、早识别隐性感染者？如何诊断和治疗？这些都值得进一步开展深入的研究。

传播途径中第八版增加了“接触病毒污染的物品也可造成感染”，这有非常重大的意义。大家都知道，武汉、北京、大连、甚至西安疫情的发生都与海产品加工和销售有关，这与几地的海鲜市场都存在潮湿、低温的环境，适合病毒存活而不易灭活有关，推测是由于多种海产品和其外包装被污染，从而增加从业者感染和传播的风险。易感人群感染后或接种新型冠状病毒疫苗后可获得一定的免疫力，但持续时间尚不明确，提示主动或被动保护性免疫的问题有了初步的结果，还没有完全解决，尚需进一步观察。

连续八版方案中流行病学史的变化更加清晰地反映了对新疾病的认识过程（图1）。

图1 国家卫健委方案试行第一版至第八版中流行病学史定义的变化

流行病学最大的变化在于对传播途径的认识不断提高。从图1可以看出，流行病学已经从关注武汉华南海鲜市场，到武汉地区，到其他有本地病例报告社区，再到无地域分布的有病例报告社区，反映了新冠肺炎的动态流行变化趋势，今后需要全民全区域的关注，甚至全球疫情的关注，并将成为常态。

2. 病理改变

第八版方案再次完善了新冠肺炎的病理改变，损伤不仅涉及肺组织，而且累及众多器官组织，包括脾脏、肺门淋巴结和骨髓、心脏和血管、肝脏和胆囊、肾脏，从这些组织中均可见新型冠状病毒核酸检测阳性，其他器官中例如鼻咽和胃肠黏膜及睾丸和唾液腺等器官也可检测到新型冠状病毒。新的病理资料再次提醒我们，新冠肺炎绝不是只影响肺部的疾病，而是非常容易导致多器官功能损害，这也是为什么有些患者看似症状不重却会发生病情突然变化的原因之一。反过来，这又再次支持将2019新型冠状病毒感染称为“病”更为恰当。

3. 临床表现

随着对疾病认识的提高，第八版对临床表现的描述也渐趋完善。除了原有的表现之外，提示有部分患者以嗅觉、味觉减退或丧失等为首发症状，并增加了结膜炎的症状；极少数患者还可有中枢神经系统受累及肢端缺血性坏死等表现。危重症患者多见于老年人、有慢性基础疾病者、晚期妊娠和围产期女性、肥胖人群。

第八版对儿童重症表现作了详细介绍：极少数儿童可有多系统炎症综合征（MIS-C），出现类似川崎病或不典型川崎病表现、中毒性休克综合征或巨噬细胞活化综合征等，多发生于恢复期。主要表现为发热伴皮疹、非化脓性结膜炎、黏膜炎症、低血压或休克、凝血障碍、急性消化道症状等。一旦发生，病情可在短期内急剧恶化。

4. 实验室检查

对病原学检查的认识在不断提高。从最初只是要求在呼吸道标本中检测病毒核酸，逐渐认识到不同标本对检测的阳性率影响极大；检测标本的种类也从呼吸道标本（咽拭子、鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物）扩展到血液、粪便，以及尿液；核酸检测方法也明确为RT-PCR和mNGS。第八版重点强调了核酸检测会受到病程、标本采集、检测过程、检测试剂等因素的影响，为提高检测阳性率，应规范采集标本，标本采集后尽快送检。

第八版对病原学血清学检查做了充分的补充：在检测时机上，要注意新型冠状病毒特异性 IgM 抗体、IgG 抗体发病 1 周内的阳性率均较低。在结果分析上，要注意由于试剂本身阳性判断值原因，或者体内存在干扰物质（类风湿因子、嗜异性抗体、补体、溶菌酶等），或者标本原因（标本溶血、标本被细菌污染、标本贮存时间过长、标本凝固不全等），抗体检测可能会出现假阳性。一般不单独以血清学检测作为诊断依据，需结合流行病学史、临床表现和基础疾病等情况进行综合判断。

在检测人群上，强调了对以下患者可通过抗体检测进行诊断：① 临床怀疑新冠肺炎且核酸检测阴性的患者；② 病情处于恢复期且核酸检测阴性的患者。

二、诊断

诊断标准的确立国家卫健委方案也是标杆，第八版做了微调，重点在于重型病例诊断标准、重型/危重型高危人群判定标准、早期预警指标等。

1. 诊断标准

疑似病例诊断标准在无明确流行病学史的患者作了微调，第七版强调要符合临床表现中的3条，第八版增加了符合临床表现中任意2条，同时新型冠状病毒特异性IgM抗体阳性，也作为疑似病例。这里有两层意思，第一，疑似标准多了一条，临床表现加IgM抗体检测；第二，将新型冠状病毒特异性IgM抗体单独阳性仅作为疑似病例诊断依据之一，而不是确诊标准。

确诊病例诊断标准对血清学依据也作了微调，将第七版血清学证据由一条拆分为两条，符合其中一条即可，标准更为清晰。

2. 临床分型

第八版临床分型中轻型、普通型、危重型保持原状，仅对重型标准作了调整，其中成人标准终于听进呼吸专业学者的建议，把“临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48 小时内病灶明显进展>50%者”单独作为重型的评判标准，而以往符合此标准时只是作为重型管理。

儿童重型标准主要是增加了第一条：持续高热超过3 天。

3. 重型/危重型高危人群

这是新增加的部分，也是第八版的亮点之一。众所周知，新冠肺炎的一大难点，就是许多看似症状不重的患者，却常常发生病情的突然加重，以至于来不及救治而增加病死率。因此，如何及时发现这些患者就显得极为重要。

通过大量临床经验的总结，第八版给出了答案：① 大于 65 岁老年人；② 有心脑血管疾病（含高血压）、慢性肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、中度至重度哮喘）、糖尿病、慢性肝脏、肾脏疾病、肿瘤等基础疾病者；③ 免疫功能缺陷（例如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）；④ 肥胖（体质指数≥30）；⑤ 晚期妊娠和围产期女性；⑥ 重度吸烟者。

个人觉得，这些判定标准尚需临床进一步验证，如重度吸烟。

4. 重型、危重型临床预警指标

第八版对预警指标作了微调。成人增加了低氧血症或呼吸窘迫进行性加重，以及D-二聚体等凝血功能相关指标明显升高；外周血炎症标志物增加了铁蛋白等；儿童增加了C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、铁蛋白等炎症标志物明显升高。还是那句话，这些指标是否能真正起到预警作用，尚有待于临床实践的检验。

5. 鉴别诊断

第八版仅在儿童组增加了一条：儿童患者出现皮疹、黏膜损害时，需与川崎病鉴别。冬季即将到来，对于成人来说最难鉴别的还是冬春季流行的流感病毒感染，尤其是新冠病毒和流感病毒混合感染时，这是需要大家真正警惕的。

第八版同时强调了对于确诊病例应在发现后 2 小时内进行网络直报。

三、治疗

治疗是新冠肺炎争议最多的部分，也是最反映新疫情病情复杂的地方，来自不同专业不同地区的医生，其诊治患者，专业水平，疾病认知，自身经验等的差异，一定会导致治疗手段应用的不同，各有道理而难以完全统一。随着对疾病理解的加深，虽然还是存在争议，但已经在不断趋于统一和完善。

第八版方案，在治疗地点、一般治疗、抗菌药物治疗原则方面，几乎没有任何调整，但在其他治疗措施均有较大幅度的修正，也是第八版最具亮点之处。

1. 抗病毒治疗

这是新冠肺炎诊治中争议最大、临床研究最多、变化最快、期望值最高、失望也最多的方面。由于对一种新的病毒没有已知的治疗药物，故治疗探索也最为充分。但新冠肺炎流行8个月以来的第八版诊疗方案，依然给出了不确定的总结论：仍未发现经严格“随机、双盲、安慰剂对照研究”证明有效的抗病毒药物，但某些药物经临床观察研究显示可能具有一定的治疗作用。这是符合目前国内外临床实际情况的，但新方案还是给出了原则性的建议：抗病毒药物应在病程早期使用，重点应用于有重症高危因素及有重症倾向的患者。

第七版诊疗方案中推荐了α-干扰素雾化吸入和四种可供口服的抗病毒药物：洛匹那韦/利托那韦，利巴韦林，磷酸氯喹和阿比多尔。第八版分别作了新的评价和推荐调整：不再推荐单独使用洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林，不推荐使用羟氯喹或联合使用阿奇霉素。可以继续试用干扰素、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔。

首先，α-干扰素雾化吸入仍然是推荐的基本药物，主要与其他口服抗病毒药物联合治疗。这一点，无论国内外都没有太大异议。

其次，我国的临床研究证实，洛匹那韦/利托那韦治疗与标准治疗的临床改善时间ITT组无差异，但是mITT组有差异。因此，第八版推荐可尝试使用洛匹那韦/利托那韦，但需要与其他药物联合使用，且应该在发病早期使用，并严密监测不良反应。而美国不支持洛匹那韦/利托那韦用于临床试验外的临床治疗。

第三，利巴韦林因循证医学证据不足，且不良反应大，第八版建议仅与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合使用。而美国指南没有给出意见。

第四，羟氯喹单用或与阿奇霉素联合使用治疗新冠肺炎经历了被大家支持到严重质疑的过程，开始时俨然走进了“神圣的殿堂”（包括美国在内），而后急转直下，几乎成为一个笑话，不仅没有改善患者的预后，而且不良反应增加。因此，中美指南均反对单用高剂量羟氯喹或联合阿奇霉素。第八版也没有推荐使用羟氯喹，但推荐了磷酸氯喹，这是我国自己的临床研究经验总结，但依然存在争议，仍然需要更大样本的临床应用证据。同时应密切观察可能的不良反应。

第五，阿比多尔，俄罗斯开发的广谱抗病毒药物，没有广泛应用于全球。既往主要应用于流感的治疗，此次在新冠肺炎治疗中有了更多的使用经验，尤其在中国大陆，但主要是与其他药物的联合治疗。由于临床研究的样本量均较小，结果的解释需谨慎。第八版推荐阿比多尔可以临床试用，仍然有待于大样本的数据支持。目前在国内新冠肺炎的治疗中，阿比多尔已经成为较为主要的临床联合试用药物之一。

最后，瑞德西韦，“人民的希望”并没有达到人们的预期。我国治疗重症新冠肺炎患者的临床研究中未发现瑞德西韦可以改善重症患者的预后，而早期使用瑞德西韦的临床疗效仍需进一步研究。美国国立卫生研究院（NIH）的瑞德西韦临床试验，初步分析认为瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者疗效微弱。因此，中美指南意见不一：我国在抗病毒治疗药物中暂时未推荐瑞德西韦；美国指出对于轻-中症不支持瑞德西韦用于临床试验之外的临床治疗，建议进行瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者的临床试验，但不支持用于临床治疗重症患者。第八版也没有推荐瑞德西韦，尚需要时日证实其临床价值。

总而言之，目前尚无针对新冠肺炎的特效抗病毒药物，对症支持治疗仍是主要治疗手段。即使应用抗病毒药物，一定要防止过度联合使用，特别强调不建议同时应用 3 种以上抗病毒药物，出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物。

2. 免疫治疗

康复者恢复期血浆：适用于病情进展较快、重型和危重型患者。

托珠单抗可试用于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测 IL-6 水平升高者。上述治疗第八版较第七版没有变化，唯增加了静注 COVID-19 人免疫球蛋白：可应急用于病情进展较快的普通型和重型患者，但这一治疗的循证数据并不多。

3. 糖皮质激素治疗

激素的应用是争议最大的治疗措施之一，至今意见仍然不统一，说明对此疾病的认识还远远不够。国家卫健委方案在第三版之前没有提及激素应用，到第四版应用于有限定条件的重型患者，直至第五版改变为提示应用大剂量激素会延缓病毒的清除。第七版建议的应用指征是：对氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速，机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（3～5日）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2 mg/kg/d。第八版对激素推荐只做了微调，一是建议的使用时间，从原来的“3～5日”，改为“一般建议 3～5 日，不超过 10 日”，适当延长了疗程；二是建议的使用剂量，从原来的“相当于甲泼尼龙1～2mg/kg/d”，改为“相当于甲泼尼龙 0.5～1mg/kg/d”，降低了一半的剂量。换句话说，激素使用的建议较第七版降低了剂量，适当延长了疗程。

激素在新冠肺炎治疗中的争议，反映了目前对疾病认识的不足，缺乏大规模随机对照临床研究数据，以及专业救治角度的不同。重症医学专家不建议使用是因为经常观察到，凡难以救治的危重症患者往往有前期大剂量（冲击剂量）长疗程（20天以上）使用皮质激素的病史；呼吸医学专家推荐使用是在大量轻中症患者救治中应用恰当的皮质激素后可以阻止部分患者进展为重症。令人惭愧的是，我们所有这些观点多来自治疗的临床感觉和体会，缺乏硬朗的大样本随机对照研究数据。

近期英国的一项研究（Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19- Preliminary ReportDOI，NEJM，2020），分别给予COVID-19患者口服或静脉输注地塞米松（每日一次，每次6 mg，疗程最长为10天）或仅接受常规治疗，观察对患者28天死亡率的影响。结果显示：共计2104例患者分配至地塞米松组，4321例分配至常规治疗组。随机分组治疗后28天内，地塞米松组和常规治疗组分别有482例（22.9%）和1110例（25.9%）患者死亡（针对年龄校正的率比，0.83，P<0.0001）。对于随机分组时接受有创机械通气（29.3% vs. 41.4%；率比，0.64）和仅吸氧但未接受有创机械通气（23.3% vs. 26.2%；率比，0.82）的患者，地塞米松组的死亡率均低于常规治疗组；但对于未接受呼吸支持的患者（17.8% vs. 14.0%；率比，1.19），地塞米松组的死亡率并未低于常规治疗组。结论为：在COVID-19住院患者中，对于随机分组时接受有创机械通气和仅吸氧的患者，地塞米松降低了28天死亡率；但对于未接受呼吸支持的患者，地塞米松未能降低死亡率。

个人的观点，皮质激素应用恰当，能够改善部分患者的预后，但使用仍然应该谨慎，尚需要更多的大样本、随机对照研究来确认最恰当的适应证、最适合的使用时机和最有效的剂量与疗程。

总而言之，激素应用的原则应该是个体化治疗，即在恰当的时机，给予合适的患者，应用适当的剂量（中等剂量）和较短的疗程，并关注激素的不良反应。

4. 重症治疗

重症治疗技术的应用，从诊疗方案最初简单的呼吸和循环支持，到第七版完善和细化了重症救治目前拥有的所有技术，反映了对这一复杂疾病的认知过程，即重型危重型患者需要应用当今医学所有的重症救治技术手段，且依然有较高的病死率。与第七版比较，第八版的重症治疗技术更为详细、更为全面，应用的指征更为明确、更具操作性。

氧疗是重症患者的基本治疗，器官功能支持是最重要的救治措施。第八版在各种呼吸和其他器官功能支持治疗技术的应用方面，较第七版作了更为全面的细化，包括经鼻高流量氧疗（HFNC）、无创通气（NIV）、有创机械通气、清醒俯卧位通气、持续肾脏替代治疗（CRRT）、体外膜肺氧合（ECMO）、血液净化技术、抗凝治疗、肠道微生态调节等。

归纳起来，主要体现在以下几个方面：① 提倡关口前移：这是基于大量患者的救治经验教训得出的结论，任何一项救治措施，特别是HFNC、NIV、有创机械通气、ECMO等，如果短时间内病情无改善，应及时转入下一步治疗措施，以免延误救治时机：如鼻导管或面罩吸氧何时及时转为HFNC或NIC，HFNC或NIV何时及时转为有创机械通气，最优机械通气条件下（保护性通气和俯卧位通气）效果不佳及时实施ECMO等。② 明确实施指征：如有创机械通气的指征，采用肺复张的指征，ECMO的实施指征，采用VV-ECMO还是VA-ECMO的指征，CRRT的实施指征，血液净化的实施指征，预防性抗凝治疗的指征，儿童氧疗和机械通气的指征等。③ 其他治疗措施：儿童多系统炎症综合征的治疗原则，妊娠合并重型或危重型患者处理原则，心理疏导的原则等。

四、其他

1. 早期康复

为第八版新增加的内容，提出了早期康复治疗的原则。

2. 护理

为第八版新增加的内容，提出了不同病情时各级护理的原则。

3. 出院标准

诊疗方案中的出院标准从第六版开始发生了明显的变化，主要是针对越来越多的患者出院后核酸检测再次出现阳性的问题。第八版明确提出了处理的方法，即对于满足出院标准的患者，如果核酸仍持续阳性超过４周者，建议通过抗体检测、病毒培养分离等方法对患者传染性进行综合评估后，判断是否出院。

4. 预防

为第八版新增加的内容，提出了预防的基本原则。

在国内疫情持续稳定和国际疫情不断反复，冬季常见呼吸道传染病即将来临之际，国家卫建委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》的公布，对我们进一步做好新冠肺炎的诊治和防范将起到极大的指导和推动作用。但还是得提醒大家，一些争议依然存在，我们还需要在临床实践中不断完善对这个新发疾病的认识，不断提高治愈率，降低病死率。

后附国家卫健委制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行版）》第七、八版的对比表格。

国家卫健委《新型冠状病毒感染诊疗方案》

试行第七版和第八版的比较

（绿色为诊疗方案第七版主要修订点，黄色为诊疗方案第八版重要修改之处，相同或相似指的是与第七版方案的比较）