开篇一张图，先来了解下截至昨日（8月11日）全球新冠疫苗研发进展情况：
图1：全球新冠疫苗研发进展情况，红色标粗为国内上市公司。来源：中国临床实验注册中心、WHO、中泰证券研究所。
这篇图表中难免遗漏一些“人们的希望”，比如本篇报告的主角三叶草生物（Clover Biopharmaceuticals）。
三叶草生物进入公众视线，还只是不足一周的事情。上周末结束的“高瓴HCare”年度健康产业峰会上，高瓴资本联席首席投资官易诺青高调向外界推介这家公司时说：三叶草研制的重组“S-三聚体”疫苗因保留了新冠病毒S-蛋白抗原天然的结构,“很可能是匹黑马，我们拭目以待”。
易诺青很是知行合一，今年6月8日，高瓴创投刚刚完成了向三叶草生物1.72亿元人民币的B-2轮投资，堪称火线下注（当然不止是看重新冠疫苗，下文我们会具体讲到）。
我们经常听到一句话，“投资人看项目的时候，到底在看什么？”具体到一家创新药公司，答案大抵涉及团队、核心技术、研发管线及资本引擎等。
循着这几个关键词，锦缎研究员将仔细审读下这家公司的成色。
01
团队：5位中国医药顶级智库式人士
对于中国创新药，外界诟病颇多。其实基于全球比较视角来看，从化学仿制药、化学原研药到小、大分子生物药的跃迁过程中，中国和西方尤其是美国的差距大致都是20年。这是由先天的根基以及创新药的研发规律所决定（当然这也与发明专利20年保护期有莫大关系），很难一蹴而就。
好在进入21世纪以来，随着我国创新药企业如雨后春笋般不断涌现，跨域20年鸿沟的路径正在快速缩短。这一点，从以下上市公司代码在当今投资者中的影响力即可见一斑：
2000年，毕业于北京大学化学院的李革与赵宁夫妇，在赴美深造后选择回国创办了“医药界的华为”药明康德(SH:603259)；2001年，获得四川大学生物系生物化学专业学士学位的鲁先平，在深圳创建了微芯生物(SH:688321)；同样具有“海归”色彩的丁列明，2002年放弃美国医生职业，联合多位海归博士团队创立了浙江贝达药业(SZ:300558)。
诸如此类科研型企业家创业的案例太多，还有百济神州(NASDAQ:BGNE)王晓东、歌礼生物(HK:01672)吴劲梓、信达生物(HK:01801)俞德超、再鼎医药(NASDAQ:ZLAB)杜莹等等。
三叶草生物，同样也有着不俗背景。
三叶草生物创始人梁朋，是四川成都人，出生于医药世家，父母都在川医工作。1978年，17岁的梁朋考入北京大学。梁朋父亲作为一名生物化学领域老教授，期盼着他能子承父业，于是左右了梁朋的大学学科选择：生物系。
1984年，22岁的梁朋通过CUSBEA交换计划赴美留学。此后，陆续获得了伊利诺斯大学生物化学博士、哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所博士后、Vanderbilt(范德堡)大学终身教授等诸多头衔。
期间，梁朋的一项研究发明，为他奠定了三叶草生物的过往与未来：蛋白质三聚体化技术（Trimer-Tag）。另外需要提及的是，梁朋在哈佛大学做博士后的时候，研发出了基因差异显示技术(Differential Display)，发表于《科学》杂志。
1992年10月，梁朋在美国顺势创办个人首家生物医药公司：Gen-Hunter。
2007年，辞掉Vanderbilt大学终身教授的梁朋在他46岁那年，带着4000万人民币，以及蛋白质三聚体技术，回到家乡四川成都创办了三叶草生物制药公司。
2009年，梁朋的妻子被确诊为乳腺癌，让他更加坚定要尽快研发出癌症“特效药”的决心。
图2：三叶草生物商业模式 来源：公司官网
经过13年发展，三叶草生物已经成为一家全球性临床试验阶段的生物制药公司，其商业模式涵盖创新药以及高端生物仿制药的研发和产业化。
截止2020年上半年，公司全职员工人数从早期的20多人增加到超过250多人，并且启动了澳洲和中国首次临床试验和领导了免疫肿瘤产品和疫苗的研发项目等。
其核心团队成员包括5位中国医药顶级智库式人士——梁朋博士、王晓东博士、朱建伟博士、张劲游博士、罗顺博士。
02
核心技术：蛋白质三聚体化技术平台
按梁朋的话说，研发出蛋白质三聚体化技术，是他具有“最大成就感”的事情。
许多重要疾病的治疗靶点和和信号通路都依赖于蛋白质三聚体化结构，例如肿瘤坏死因子超家族（参与外源性凋亡、免疫共刺激和炎症等）以及负责进入宿主细胞包膜RNA病毒表面抗原。而蛋白质三聚体化技术平台的价值就在于，能够构建任意一种分泌性的共价三聚体融合蛋白。
图3：蛋白质三聚体化技术相关发明专利。来源：incopat
用较为晦涩但专业的话术来描述这项专利技术，大致是这样的：
这项发明的实质是将信号肽在框内融合到细胞因子的可溶性TNF家族的任何N-末端， 它又利用重组DNA技术或通过总基因合成与胶原蛋白的C-前肽结构域框内融合，该结构域能够自三聚化。
当在真核细胞中表达时，编码这种融合蛋白的所得DNA构建体作为可溶性蛋白以三聚体形式基本上100%分泌，三聚体形式通过在三个C-前肽之间形成的分子间二硫键共价增强。所得的三聚TNF细胞因子家族是完全有活性的，并且可以纯化用于治疗应用。
转换为通俗的话术则就是：利用这项专利技术构建基因重组蛋白质三聚体融合蛋白，能够有效地靶向先前无成药性的信号通路及药物靶点，从而可以为数以百万计无法获得现代生物药品的病患者研发出革新性的生物靶向制药。
图4：蛋白质三聚体化技术平台简介 来源：公司官网
如今，三叶草生物利用首创的“蛋白质三聚体化”平台技术为支撑，以独有的AP-TAG技术为药物高通量筛选技术手段，从事多种创新性的三聚融合蛋白靶向药物、疫苗和革新性生物仿制药的研发，用其治疗包括自身免疫性疾病（关节炎、牛皮癣等）、癌症和传染性疾病等各种严重疾病。
03
资本引擎：五轮9.5亿融资
一家生物制药企业，要想支撑起强大的技术研发实力，要么拥有强劲的商业化变现能力，要么拥有极强的融资能力。初创型的三叶草生物显然只能属于后者。
对于典型的研发驱动型创新药企业来说，一种药最终如愿上市需要遵循“双10定律”：从研发到临床需要10-15年，耗资10亿-15亿美元。
三叶草生物莫不如此，迫切需要资本的参与才能增强自身的“造血”能力，这也使得目前的股权结构比较分散。
从股权分配来看，除了大股东、合伙企业以外，风险投资机构的占比也不在少数。目前，已有包括乔景资本、龙磐投资、康禧全球投资基金和前海母基金等知名投资机构参与控股。
图5：三叶草生物股权结构 来源：企查查
自2016年以来，三叶草生物先后拿到了五轮融资，融资总额累计超过9.5亿元人民币（1.4亿美元）。
尤其是今年6月8日，一向擅长投资医药领域的高瓴创投，以1.72亿元人民币的B-2轮融资，让三叶草生物首度走到公众视线内。
图6：三叶草生物融资历史（未包含高瓴轮次） 来源：爱企查
众所周知，生物医药是高瓴研究最深、布局最广的领域之一。自2005年成立以来，高瓴资本已经在全球医疗健康产业累计投资160多家企业，国内企业100家，海外企业60家，总投资金额超过1200亿元。
图7：高瓴轮次二级市场医药股投资概览。
谈及此次高瓴资本入局，三叶草生物首席战略官兼董事梁果先生给出的预期在于：“作为中国为数不多的拥有创新生物制药技术研发平台和自身cGMP生产能力的生物制药公司之一，这轮融资，使我们能够继续扩展三叶草生物自身的研发能力、并继续建立世界一流的团队。”
04
研发管线：包括新冠疫苗在内10个在研品种
投资界有这么一个公式，“赚钱=业务天花板*成功的概率”。医药生物被称为“永不衰落的朝阳行业”，天花板比天还高；而成功的概率，就在于制药企业是否拥有强大的研发能力。
三叶草生物之所以能获得众多风险投资机构的青睐，就在于其丰富的研发管线，构建出了属于自己的护城河。
目前，公司的研发管线涵盖了Trimer-Tag靶向和免疫肿瘤、Trimer-Tag亚单位疫苗（新冠疫苗、四价流感疫苗）、Fc融合蛋白等10个在研品种。
图8：三叶草生物研发管线 来源：公司官网
其中，最快实现商业化变现的在研品种将是已处于Ib/Ⅱ期阶段的SCB-808。
SCB-808是一种预充填小容量注射液Enbrel（依那西普）的生物类似药，用于治疗类风湿性关节炎／强直性脊髓炎等自身免疫性疾病。
目前，国内获批上市的依那西普生物类似药有3家：三生国健（三生制药的子公司）的益赛普、上海赛金的强克和海正药业的安佰诺。但由于这三款产品的临床试验没有与依那西普进行头对头设计，并且只有冻干粉制剂型，因此严格意义上来说不属于生物类似药。
而SCB-808的优势就在，便于病人或在其家属协助下可直接在家自行进行注射。如果能成功上市，将填补国内尚无依那西普水针剂型的空白，为广大患者带来方便。
另外，2019年5月21日，齐鲁制药的依那西普生物类似药提交了上市申请，有望在2020年获批上市。
图9：国内依那西普生物类似药格局
从市场规模来看，原研药Enbrel（恩利）在2018年的全球销售额达到71亿美元。
尽管三生国健的益赛普属于冻干粉制剂型，但由于国内上市时间早、定价低，2017年销售额达到10.1亿，市场份额占有率约为60%，占据绝对的优势。而且，由于原研药恩利定价无优势，国内获批上市较晚（2010年），使得这三款具有定价优势的国产品种逐步蚕食了市场份额。
这样的事实意味着，三叶草生物最有可能的首款商业化药物很大概率上面临的是“做口碑”的尴尬局面。
好在，作为当前最大看点，三叶草生物的新冠疫苗研发很是值得期待。
根据公开信息，三叶草生物研制的这款新冠疫苗——重组“S-三聚体”疫苗（代号SCB-2019）的竞争力在于保留了新冠病毒S-蛋白抗原天然的结构。
据官网介绍，SCB-2019是三叶草生物采用独有的Trimer-Tag（蛋白质三聚体化）专利技术和基因重组的方法构建的与冠状病毒天然表面抗原S蛋白构象高度相似的共价三聚体融合蛋白重组疫苗“S-三聚体”。
图10：当前全球四大技术路径新冠疫苗的特性。来源：康希诺招股说明书，华泰证券研究所
SCB-2019属于四大类新冠疫苗技术路线中的重组蛋白疫苗，具有免疫原性强、安全性高，容易放大生产的优点。研发此类疫苗的企业还有智飞生物(SZ:300122)和诺瓦瓦克斯医药(NASDAQ:NVAX)等。
其中，诺瓦瓦克斯疫苗的中和抗体滴度水平在3000-4000左右，是目前为止在人体临床实验里中和性抗体滴度最高的，目前处于二期临床阶段。
国内的重组蛋白疫苗则采用了不同的抗原设计。智飞生物与微生物所合作研发的重组蛋白疫苗在猴子实验上，中和性抗体可以达到2000，也已进入二期临床。
而三叶草生物的新冠疫苗则是与疫苗巨头葛兰素史克（GSK）合作研发，将使用GSK的预防疾病大流行疫苗佐剂系统，和德纳维制药(NASDAQ:DVAX)的CpG 1018佐剂进行评估。
根据公开信息显示，6月19日，三叶草生物制药已完成人体1期临床试验首批健康志愿者的接种。预计2020年8月，本次1期临床将获得安全性和免疫原性的初步结果。同时，三叶草生物发起的全球2b/3期疫苗有效性临床研究已进入准备阶段，将于2020年底之前启动。
此次新冠疫苗研发，三叶草生物还与流行病防范创新联盟（CEPI）展开合作。
CEPI已宣布将向该项目追加投资，首笔预付款6600万美元。这笔资金将立即拨付并用于推进临床前研究、人体 I 期临床试验以及疫苗疗效全球临床试验的选址准备工作。同时，还将用于提高三叶草生物的产能，使之快速具备年产数亿剂疫苗的生产能力。
以上，整体而言，三叶草生物只是一家初创型的生物制药公司，但拥有独门绝活和可信的核心研发团队，整体商业化进程尚待时间检验，而近期最大看点就是新冠疫苗的三期临床能否给市场信心。
既然中国最懂医药的风投机构已经火线下注，我们不妨对这匹黑马适度乐观。