他汀类药物（以下简称“他汀”）被认为是治疗血脂异常，预防心血管疾病的标准治疗措施，且不良反应较少。然而，对他汀不耐受的误解导致了他汀的应用不足。近日，中国医学科学院阜外医院李建军教授等提出他汀不耐受的新定义，旨在加深对他汀安全性地了解。
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划重点
他汀降低心血管疾病风险的获益远远超过了任何安全性方面的考虑。
进行严格检查后，才可确定他汀不耐受。
在进行他汀治疗的患者中，肌肉不良反应是常见主诉，但大多数并非他汀不耐受。
对于他汀不耐受的管理，应优先考虑基于他汀的方法而非非他汀方法。
什么是他汀不耐受？
将所有不良事件均视为他汀不耐受是一种普遍误解。准确地识别和正确地处理他汀不耐受的前提是对他汀不耐受有一致的定义。然而，目前学术界仍然缺乏对他汀不耐受的统一定义。尽管许多学术组织提出了他汀不耐受的定义，但彼此间仍存在一定的差异，如表1。
为了避免误解并以相对较高的置信度确定他汀不耐受，李教授等整合了现有他汀不耐受的定义，并基于以下要素，提出了更为严格的他汀不耐受的评估标准。在怀疑他汀不耐受的情况下，医护人员可根据以下四种因素进行判断，若均满足，则可能为真正的他汀不耐受：
（1）临床表现：有主观症状或客观血液检查异常。
（2）使用的他汀类型和剂量：患者不能耐受2种以上他汀类药物，其中一种使用的是每日最低剂量。
（3）时间和因果关系：不良事件发生在起始或增加他汀剂量后，停药后缓解，重新用药后又再次出现。
（4）除外其它可能原因：该事件与其他临床状况（如药物间的相互作用）相关的可能性较小。
他汀不耐受的主要临床表现——肌肉不良事件
尽管报道显示他汀可引起多种不良事件，但许多不良事件的发生率非常低，较轻微，或与他汀的使用存在虚假因果关系。
例如，报道显示，肝功能的变化主要是由谷丙转氨酶轻度升高引起，且随机对照试验显示他汀治疗组患者的肝功能变化与安慰剂组无显著差异，通常也不伴有肝功能损害。因此，FDA认为他汀的此类不良反应并不严重，无需常规检测肾功能。
目前，出血性卒中与他汀之间的关系仍存在争议，其发生率较低（治疗5年，1万例患者中可发生5-10例），且可被缺血性卒中预防的获益所抵消。
他汀对认知影响的相关研究结果也存在矛盾，且所有相关数据均来自观察性试验，并非随机对照试验。
此外，据估计，进行他汀治疗5年，在1万例患者中或发生50-100例新发糖尿病，其为他汀治疗的副作用，而非他汀不耐受，尤其是对于有糖尿病风险的患者。
因此，在本综述中，仅讨论肌肉不良事件，其为他汀药物主要且需要进行深入探讨的副作用。
什么是肌肉不良事件？发生率高吗？
他汀治疗期间出现的肌肉不良反应存在异质性。他汀相关的肌肉症状（SAMS）是一种被广泛用于描述他汀治疗期间所发生的肌肉症状的总称，但其与他汀应用无因果关系。
区分并管理不同严重程度的肌肉毒性，对定义不同形式的肌肉不良反应有所帮助。然而，目前针对不同类别肌肉不良反应的术语及其诊断标准不同。对于肌痛、肌炎、肌病和横纹肌溶解表2给出了不同的定义，其主要不同为是否存在肌酸激酶（CK）升高，及CK升高是如何引起的。
表2 肌肉不良事件的相关定义
为此，研究者建议依据CK升高的程度定义肌肉不良事件的类别，如图1。肌痛是指肌肉疼痛或无力，CK低于正常上限（ULN）。横纹肌溶解症是最严重的一种肌肉不良事件，CK>40×ULN，由肌纤维坏死引起，并伴有肾功能衰竭，需要进行药物甚至住院治疗。
图1 肌肉不良事件分类
据估计，每10万例进行他汀治疗的患者，每年可发生≤100-200例肌肉不良事件，其中CK升高10例，横纹肌溶解症2-3例。
图2 他汀肌肉毒性的机制
他汀相关肌肉不良事件的危险因素和管理算法
表3列出了他汀治疗期间肌肉毒性的危险因素。目前，许多指南推荐了管理他汀相关肌肉不良事件的方法，但在算法上稍有不同。李教授等提出了一种新型的简化算法，采用5×ULN和10×ULN的阈值，如图3。
表3 肌肉毒性的危险因素
图3 他汀不耐受的简化算法
亚洲人群的他汀不耐受及管理
1.他汀在亚洲人群中的疗效
血脂异常的高发生率和随之而来的心血管风险，使亚洲人群越来越关注他汀的安全性和有效性。在亚洲进行的多项临床试验证实，他汀可普遍降低亚洲人群的心血管风险。此外，多项研究表明，与其他种族相比，相同剂量的他汀使亚洲人群的LDL-C降低幅度更大，且似乎使用较低剂量的他汀即可使亚洲患者达到LDL-C的靶目标。
2.他汀在亚洲患者中的安全性
亚洲与欧洲患者在他汀的药代动力学方面存在差异，这主要是由于CYP450基因变异所致，尤其是CYP4502D6和CYP4502C在东亚及高加索患者间的不同活性，这或与编码这些酶的基因多态性有关。
CYP450的代谢活性较低，会导致给药后他汀的血浆浓度升高，这在亚洲人群中更为普遍。为防止任何不良事件的发生，建议亚洲人群以低剂量起始他汀治疗。
3.亚洲指南
为改善血脂异常的循证管理，预防心血管疾病，多部涉及亚洲人群他汀不耐受的指南颁布，如表4。
日本动脉粥样硬化学会（JAS）颁布的指南非常重视生活方式改变，将其作为心血管疾病一级预防的一线治疗方法，若未成功，则考虑进行药物治疗。
中华医学会心血管病学分会（CSC）建议以中等强度他汀起始治疗，若不耐受或未达到降脂治疗靶目标，则调整剂量。
韩国脂质和动脉粥样硬化学会（KSoLA）则建议，起始一级预防时便使用他汀滴定以达到LDL-C靶目标，而非采用固定剂量，并详细说明了推荐的监测和滴定间隔，尤其是在急性冠脉综合征（ACS）和高危患者中。
JAS和KSoLA均认为他汀相关的不良反应较少，除外与贝特类药物或其它药物联合使用时。JAS和CSC则建议在他汀类药物治疗期间密切监测肝功能和肌酶。与之相反，KSoLA和TSLA则不建议在他汀治疗期间定期检测肌酶，除外有肌肉症状。
对于他汀耐受不良或未达到LDL-C靶目标的患者，CSC和TSLA认为联合使用非他汀类药物有效。
他汀不耐受的管理
对他汀不耐受进行正确管理，可最大程度地降低LDL-C，解决他汀的安全性问题。在管理他汀不耐受时，应优先选择基于他汀的治疗方法，而不是非他汀治疗方法。如果通过基于他汀的方法仍不能解决他汀不耐受，或无法达到LDL-C靶目标，则可采用替代降脂方案。表5介绍了基于他汀和非他汀的治疗方法。
结语
在临床实践中，对他汀不耐受存在误解。确认他汀不耐受需要根据严格地定义进行仔细调查和评估。他汀不耐受的主要表现为肌肉不良事件。由于随机对照试验显示他汀与安慰剂治疗时肌肉不良事件的发生率相似，因此大多数进行他汀治疗的患者没有安全问题。
在有心血管风险的患者中，绝不能因为不良反应或者被夸大的他汀不耐受而停止他汀治疗。如果怀疑他汀不耐受，则可依据本建议进行详细评估和管理，以确保患者最大程度的获益及安全。
对于血脂异常患者而言，降低LDL-C和预防心血管疾病是首要目标，与之相比，他汀的不良事件风险应处于次要位置。
专家观点：
他汀可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），从而大幅度降低心血管风险。在临床实践中，最常报告的他汀不良反应为肌肉不良事件。然而，随机对照试验显示，其在他汀和安慰剂使用者中的发生率相似，且与他汀使用存在虚假因果关系。
真正的他不耐受较为少见，在临床中应尽量避免错误的他汀不耐受，确保他汀的最佳使用。对于他汀不耐受的管理，应优先考虑基于他汀的方法而不是非他汀治疗方法。
医脉通编译自：Jian-Jun Li , Hui-Hui Liu , Na-Qiong Wu , et al. Statin intolerance: an updated, narrative review mainly focusing on muscle adverse effects. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020. published online ahead of print. DOI: 10.1080/17425255.2020.1802426.