2020年初开始在我国暴发的新冠疫情,再次让我们认识到病毒的可怕,时至八月,高温天气下新冠病毒依然阴魂不散,继续肆虐人间。

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在现代人口高流动性的背景下,细菌、病毒等病原体数量众多,种类繁多,并且处在不断变化之中,危及每个人的健康。我们如何才能最好地打击他们?常用方法就是使用抗生素。

1928年,英国细菌学家弗莱明发现了世界上第一种抗生素——青霉素,从当初在战场上救死扶伤,到和平年代治病救人,青霉素挽救了无数人的生命。

在青霉素发现之前,人类在与细菌的抗争之中始终处于极大劣势

纵观历史,由病菌导致的大规模流行病,多次波及全球,数以千万计的人类倒在了细菌面前。由结核分枝杆菌引起的结核病折磨了人类几千年,全世界约有1/3的人可能感染上结核分枝杆菌。时至今日,全球每年仍有900万的新病例出现,有200万人死于结核病,是细菌感染性疾病致死的首要原因。

目前结核病治疗主要以药物化疗为主,但是有科学研究指出,部分结核分枝杆菌菌株已经发生突变,对许多或所有的抗菌药物产生了耐药性。

人体内的结核杆菌

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除了结核杆菌,还有一种细菌给人类史留下抹不掉的阴影,它就是鼠疫杆菌,鼠疫杆菌是引起烈性传染病鼠疫的病原体。

在公元6世纪至19世纪期间,周期性爆发的鼠疫,肆虐欧亚大陆和非洲,导致上亿人死亡。由于药物的使用和群体免疫力的形成,进入二十一世纪以来,没有出现鼠疫大面积爆发的情况,但鼠疫杆菌仍然存在于动物体内,并在某些时刻,于无形之中传染给人类,例如在内蒙古发现腺鼠疫病例以及在美国新墨西哥州出现鼠疫病例。

种种迹象表明,鼠疫杆菌仍有卷土重来之势。

细菌不断进化成“超级细菌”,对人类步步紧逼

人类使用抗生素与细菌进行斗争已有接近一百年的时间,在此期间,人类发明出多种抗生素以应对耐药性不断变强的细菌。

为了在抗生素大潮中生存下来,细菌进化出耐药性,成为“超级细菌”,甚至于少数细菌已经进化出将抗菌药物泵出自身、破坏进入内部的抗生素,以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。

细菌能够交换和收集编码耐药性和毒力机制的基因,从而在某些情况下获得对以前用于对付它们的所有抗生素的不渗透性,使得抗生素无法有效作用于细菌,达不到抑菌抗菌的预期效果。

全球化进程的加快和经济社会的发展促进了人口流动,以人类为载体的细菌有机会环游世界,使细菌从一个地方蔓延到另一个地方。

例如,鲍曼不动杆菌是一种自然耐药的病原体,危重免疫抑制患者易受其感染,以前多在欧亚等国发现,现已蔓延至北美。

此外,根据科学研究和临床数据,目前至少有数十种耐药细菌,并且还有一些是多重耐药菌。

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当抗生素药物无效时,如果一个人免疫系统受损,耐药菌感染可能会危及生命。

制药巨头退出,新药研发屡陷窘境

面对超级细菌的步步紧逼,抗生素新药开发现状却不容乐观。诺华、赛诺菲、爱力根等生物制药巨头先后退出,只留下中小型企业在政府和有关组织的资助下艰难前行,但没有了先进技术的加持,便出现新药研发缺乏创新性的窘境,正在削弱与耐药性细菌作斗争的努力。

其实也不是不想创新,是因为在生物制药这条路上,创新之路真的很难走。一种新型的抗菌药物,在化学结构上不同于目前所有的抗生素,在三十多年前便开始研发,至今未果。

抗生素新药研发窘境的出现的实质与抗生素的滥用相似,那就是求快。加大抗生素服用或注射剂量,可明显加快症状缓解和疾病治疗;细菌进化的脚步也因此不断加快,两三年就会出现一种新型耐药菌。

诺华等商业公司为的就是服务于股东,寻求获得更大的利益。抗生素新药研发周期长,投资大;同时,回本周期长,市场前景狭窄,无法在短时间内获得回报,甚至要承担巨额亏损的风险。

保守估计,将一种在培养皿中杀死细菌的抗菌分子转化为一种经批准的药物的成本至少为10亿美元,这还不包括前期分子设计、筛选等失败率较高的步骤,在目前的市场和监管条件下,成本很难收回。

与此同时,相关部门加强抗生素的管理,以减少细菌产生耐药性的可能性,很难说不限制市场规模。

1990年至2019年间,78%的主要制药公司减少或取消了抗生素研究,一些追求抗菌药物的创业公司已经从传染病研究转向生存。

多举措实行,成效初现

为了打开局面,我们可以看到主要由政府资助的学术研究推动了许多抗菌药物的发现。与商业公司不同,学术工作者可以不受业绩的束缚,从而专注于漫长的研发之路,同时也能加强国际合作。

然而,学术机构稳步开展研究的能力受到资助过程中系统性功能失调的威胁,尽管在论文中,新型药物的治疗潜力饱受吹捧,但学术机构的实验室没有将发现的分子转化为安全有效药物的必要资源,进入实用化道路受阻。

今日的科研早已不同往日,一味地对研究成果的追求阻碍了科学家进行开发药物所必需的衍生研究,片面地看重结果而不过问过程,导致多数理论研究只能停留在实验室,这也就能部分解释了为什么制药公司不能重复学术实验室近80%的生物研究。

不过好在各国已经注意到这一点,并积极采取措施。英国在2016年委托进行了一项具有里程碑意义的抗微生物耐药性研究,该研究为美国疾病控制和预防中心2019年的审查提供了信息。今年1月,世界卫生组织公布了多项研究成果和政策建议。

除了政府的资金和政策倾斜之外,也有不少慈善基金对新药研究提供资金支持,帮助开展抗菌药物研发项目。

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为了帮助小公司开发抗菌药物,一个制药公司联盟最近成立了AMR行动基金。该实体计划花费10亿美元,在2030年前将两到四种新型抗生素投入市场。此外,它还打算建立一个利益相关者联盟,以鼓励政府创造有利于可持续抗菌药物发现和开发的条件。

另一大重要举措就是推动产学研结合,即推动高校或科研院所与商业公司达成合作,整合资源,共同开发抗生素新药,并已取得显著成效。

在抗生素新药研发领域,我国起步较晚,而且多以仿制为主。2018年1月,广州白云山制药总厂和白云山化学制药厂生产的化学药新药头孢嗪脒钠注射用头孢嗪脒钠收到临床试验批件,标志着我国近二十年来唯一一个头孢类1.1类新药成功获批。

我国已出台多项政策鼓励和支持创新药物研发,但国内药企在药品研发领域仍存在动力不足、资金技术短缺等问题,短时间内难以打开瓶颈,所以说,国内药企在抗生素新药研发领域仍有很长的路要走。