撰文 | XZ
责编 | 雪月
近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，巨噬细胞已经成为药物研发的一个重要领域。这些先天免疫系统的“士兵”能清除受损的、衰老的和危险的细胞，但对于癌症来说巨噬细胞能促进它们的免疫逃逸。尽管早期研究人员通过调节肿瘤细胞和巨噬细胞之间的相互作用来开发治疗方法，但这个复杂的生物学领域一直在被改写，使得巨噬细胞疗法处于低迷状态。
在经历了一些起伏之后，由于发现了大多数细胞上均表达的“别吃我”的信号分子CD47能与巨噬细胞上的信号调节蛋白-α（SIRP-α）相互作用，使巨噬细胞不再吞噬表达该信号分子的细胞，而CD47又在肿瘤细胞上高表达，从而使肿瘤细胞逃脱吞噬作用。也正是因为这一点，近几年CD47成为肿瘤免疫治疗中继PD-1/PD-L1之后的另一重要靶点，但由于CD47在血细胞上普遍表达，使得靶向肿瘤上的CD47成为了挑战。
2020年三月初，主打开发CD47抗体的Forty Seven公司，被Gilead Sciences以约49亿美元收购。该公司去年在ASH会议上公布了其研发的CD47抗体Magrolimab的Ib期临床实验数据，结果显示Magrolimab在联合azacitidine的情况下对骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者进行治疗具有良好的效果，尤其是在MDS中，其总有效率为92%。因此，以CD47为靶点的免疫疗法再一次成为了关注的焦点。
在探索CD47抗体这条路上，由于CD47在健康血细胞中普遍存在，难以靶向肿瘤细胞，使得不少公司和研究机构打了“退堂鼓”，但也有部分机构坚持了下来，Forty Seven公司就是其中之一。该公司研发的CD47抗体Magrolimab，为了避免过度杀伤红细胞，其Fc片段采用的是IgG4；在药物使用方面采取的是低剂量诱导和较高有效剂量维持，即先通过给予低剂量药物清除一部分已经很衰老的红细胞，导致轻度的贫血，然后机体在自身的调节机制下让骨髓加速造血，等机体自身造血的机器已经启动，有能力对付后续可能随之而来的较为严重的贫血之时，再给予较高剂量药物进行治疗。
除此之外，Forty Seven公司表示抑制CD47-SIPR-α还可以恢复患者对其产生耐药性的靶向治疗的活性。该公司在2018年的N Engl J Med上报道称，尽管90%的淋巴瘤患者对 rituximab单抗治疗无效，但该药联合CD47抑制剂（Hu5F9-G4）在治疗淋巴瘤患者的总有效率为40%。
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1807315?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
据不完全统计，目前有多种针对巨噬细胞疗法的药物进入了临床实验，如靶向CD47的Magrolimab、TTI-621/622、ALX148以及靶向SIRP-α的OSE-172等等。
其中TTI-621/622都是Trillium公司开发的两款针对CD47的抑制剂，两者都是SIRPa-Fc融合蛋白，所不同的是前者偶联的Fc区是IgG1，后者偶联的是IgG4，在与免疫细胞上的Fc受体结合上IgG4表现的更弱一点，这也加强了对表达CD47的非肿瘤细胞的保护作用。
ALX148是ALX Oncology公司开发的一种CD47抑制剂，它包含两个与人免疫球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域，同时它的Fc结构域已经过改造，对Fcγ受体无活性，可极大降低CD47抑制剂对血液的毒性，该药物正处于实体瘤和淋巴瘤患者的I期研究中，与多种药物联合使用。
OSE-172是OSE Immunotherapeutics公司开发一种靶向在骨髓谱系细胞中表达的SIRP-α（CD47受体）的单克隆抗体。在靶向SIRP-α时，OSE-172能阻止配体CD47结合并触发SIRP-α的细胞抑制效应。此外，由于OSE-172不能阻断SIRP-γ，而SIRP-γ在组织中T细胞的迁移中起作用，所以它可能更好地促进这些免疫细胞渗入肿瘤中发挥作用，目前该药物处于临床I期研究。
随着巨噬细胞生物学的解析，老的靶点也被重新审视，新的靶点也不断被发现。例如，集落刺激因子1受体（CSF1R）很早就成为一个很有前途的巨噬细胞靶点，因为它在促进免疫抑制和促进肿瘤血管生成方面发挥作用。不过，领先的CSF1R抗体项目在一些肿瘤学环境中都遇到了困难。例如，Roche公司在2018年取消了第一阶段的抗CSF1R的研究；又如BMS在2015年支付了3.5亿美元，为Five Prime Therapeutics公司的抗CSF1R的药物 cabiralizumab提供了资金支持，但在2018年2月一系列临床试验失败之后，该研发就停止了。
巨噬细胞的新的靶点不断出现。如斯坦福大学Irving L. Weissman的实验室最近在Nature杂志上发表的题为CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy的文章表明，CD24是一些肿瘤如卵巢癌和乳腺癌细胞上的另一个“别吃我”的信号分子。CD24在人类癌症中过表达，其受体Siglec-10在肿瘤相关巨噬细胞上表达，两者相互作用使得肿瘤细胞得以逃逸。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1456-0
科技的进步如单细胞测序，让研究人员看到了在不同的肿瘤微环境下具有多种复杂生物学功能的不同巨噬细胞亚群，也深入了解巨噬细胞与肿瘤免疫治疗之间的关系，因此重新认识肿瘤中巨噬细胞的生物学特性变得尤为重要。