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神经母细胞瘤是恶性程度最高的外周交感神经系统肿瘤，也是最常见的儿童颅外实体瘤，占儿童肿瘤总死亡人数的15%1。MYCN基因扩增（MYCN amplification）是神经母细胞瘤最常见的遗传异常，并与晚期疾病（多为三期或者四期）以及不良预后呈正相关2。MYCN基因扩增的神经母细胞瘤往往伴随着染色体1p36的杂合性缺失，ARID1A作为SWI/SNF染色质重塑复合体（chromatin-remodeling complexes）在恶性肿瘤中突变率最高的亚基，也分布在此区域。
根据超级增强子偶联的转录因子表达网络，神经母细胞瘤细胞可以分为两个不同的谱系，即肾上腺素能（ADRN）细胞和间充质（MES）细胞，两种细胞可以在一定条件下发生相互转化3。相较于ADRN细胞，MES细胞具有更强的耐药性和迁移能力。
近日，Science Advances在线发表了美国哈佛医学院Dana-Farber肿瘤研究所A.Thomas Look教授团队（施回博士和陶挺博士为文章的共同第一作者）的成果：ARID1A loss in neuroblastoma promotes the adrenergic-to mesenchymal transition by regulating enhancer-mediated gene expression。研究揭示了ARID1A对神经母细胞瘤的调控和转化。
ARID1A在斑马鱼里有两个同源基因，arid1aa和arid1ab。作者发现，arid1aa或arid1ab仅一个拷贝的缺失就可以促进MYCN诱导的斑马鱼神经母细胞瘤的发生和进展，这表明ARID1A在MYCN诱导的神经母细胞瘤中是一个单倍体不足性肿瘤抑制基因。
随后，作者又在MYCN 基因扩增但ARID1A基因未见缺失或突变的NGP神经母细胞瘤细胞系中进行进一步的机制研究。研究发现，在神经母细胞瘤细胞中，ARID1A的功能缺失可以改变BAF和PBAF染色质重塑复合体在增强子上的分布，进而调控增强子活性并改变基因表达水平。比较有意思的是，他们发现PHOX2B这个基因的增强子信号在ARID1A缺失的细胞里大大减弱，相应RNA和蛋白表达也近乎消失。与之相对的是FN1这个基因的增强子信号在ARID1A缺失的细胞里大幅增加，RNA和蛋白表达也大大增加。而PHOX2B这个基因是ADRN细胞的一个特征转录因子，FN1则是MES细胞的一个重要的特征基因。这意味着ARID1A可能在神经母细胞瘤的细胞状态转换中起着重要的作用。基因富集分析也显示了ARID1A缺失的细胞具有向MES细胞转化的趋势。同时他们还证实了ARID1A缺失的细胞具有更高的对一般化疗药物（顺铂）的耐药性以及更强的迁移能力。
总结来说，该研究发现ARID1A的缺失导致BAF和PBAF复合体在增强子上的分布改变，进而调控增强子活性并改变基因表达水平，更进一步导致了神经母细胞瘤细胞从ADRN细胞向MES细胞的转变，从而获得了更强的迁移能力和耐药性。此外，本研究建立的斑马鱼arid1aa和arid1ab缺失的神经母细胞瘤模型可以进一步用作治疗人类ARID1A缺失的神经母细胞瘤药物的筛选。
https://advances.sciencemag.org/content/6/29/eaaz3440
参考文献：
1. Maris, J.M., Hogarty, M.D., Bagatell, R., and Cohn, S.L. (2007). Neuroblastoma.Lancet369, 2106-2120.
2. Huang, M., and Weiss, W.A. (2013). Neuroblastoma and MYCN.Cold Spring Harb Perspect Med 3, a014415.
3. van Groningen, T., Koster, J., Valentijn, L.J., Zwijnenburg, D.A., Akogul, N., Hasselt, N.E., Broekmans, M., Haneveld, F., Nowakowska, N.E., Bras, J., et al. (2017). Neuroblastoma is composed of two super-enhancer-associated differentiation states.Nature genetics49, 1261-1266.
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