陈薇院士研发的新冠病毒疫苗完成2期临床试验,距上市还有多远?

subtitle 南方都市报 07-22 14:29 跟贴 1152 条
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由于没有受试者在接种疫苗后接触SARS-CoV-2病毒,因此目前还无法确定候选疫苗是否能够有效预防SARS-CoV-2感染。

7月20日,国际医学学术期刊《柳叶刀》杂志在线发表中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇领衔团队研发的新冠疫苗二期临床试验结果:该疫苗是安全的,并且可以诱发免疫反应。

这为疫苗在更大范围人群中的安全性和免疫原性提供了进一步的证据,是评估候选疫苗的“重要一步”。

二期临床试验是怎么做的?

陈薇院士领衔团队研发的新冠疫苗名为重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)。

2020年4月,该疫苗的2期随机对照临床试验在中国进行,该临床试验纳入了508名受试者。其中253人接种高剂量疫苗(1×1011 vp/mL),129人接种低剂量疫苗(5×1010 vp/mL),126人接种安慰剂。

约2/3(309人;61%)的受试者年龄在18-44岁,1/4(134人;26%)的受试者年龄在45-54岁,13%(65人)的受试者年龄≥55岁。

研究者观察受试者在注射疫苗后30分钟内有什么样的不良反应,并在接种后第14天和28天进行随访,记录发生的任何局部或全身不良反应。此外,研究者也会在受试者接种前及接种后第14天和28天采集受试者血液样本,以检测抗体应答。

二期临床的结果发现了什么?

根据在《柳叶刀》发布的二期临床试验结果,在接种后第28天,高剂量组中95%(241/253)的受试者和低剂量组91%(118/129)的受试者表现出T细胞或抗体免疫应答。

至第28天,高剂量组中59%(148/253)的受试者和低剂量组中47%(61/129)的受试者诱导中和抗体阳转,以及96%(244/253)和97%(125/129)的受试者结合抗体阳转。而安慰剂组中的受试者,相较于基线时的抗体水平没有增加。

在高剂量组和低剂量组的受试者中,两种剂量的疫苗都诱导产生了针对SARS-CoV-2活病毒的中和抗体反应,GMT分别为19.5和18.3。高剂量组合低剂量组的结合抗体应答峰值分别为656.5和571。

在高剂量和低剂量疫苗的受试者中,T细胞应答率分别为90%(227/253)和88%(113/129)。疫苗接种后第28天,高剂量组和低剂量组的受试者每1×10 外周血单个核细胞中斑点形成细胞个数的中位数分别为11和10。

接种疫苗的受试者出现发热、疲劳和注射部位疼痛等不良反应的比例明显高于安慰剂组。(高剂量组72%【183/253】,低剂量组74%【96/129】,以及安慰剂组37%【46/126】)。大多数不良反应都是轻微或中度的。疫苗接种后28天内,高剂量组24名受试者(9%)出现3级不良反应,明显高于低剂量组和安慰剂组(低剂量组1人0.8%;安慰剂组2人2%)。最常见的3级不良反应为发热。

二期临床的主要任务是什么?

据介绍,该二期临床试验的主要目的是评估试验性疫苗免疫反应和安全性,确定III期临床试验最合适剂量。相较于1期临床试验,2期临床试验的结果提供了更大样本人群数据,包括55岁及以上的部分受试者。

根据中国药监部门此前发布的《疫苗临床试验技术指导原则》,疫苗的临床试验主要分为4个阶段:Ⅰ期临床试验的重点是观察安全性,观察对象应健康,一般为成人。Ⅱ期试验目的是观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期效果(通常指免疫原性)和一般安全性信息。

Ⅲ期试验的目的则是为全面评价疫苗的保护效果和安全性,该期是获得注册批准的基础。Ⅳ期临床试验是在疫苗注册上市后,对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行综合评价。

不过,需要强调的是,作者指出,由于没有受试者在接种疫苗后接触SARS-CoV-2病毒,因此本研究无法确定候选疫苗是否能够有效预防SARS-CoV-2感染。

江苏省疾控中心主任朱凤才在《柳叶刀》发布的新闻稿中说,2期临床试验与1期临床试验相比,为疫苗在更大范围人群中的安全性和免疫原性提供了进一步的证据,这是评估候选疫苗的“重要一步”。

该疫苗的技术原理是什么?

重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)是一种病毒载体疫苗(Viral Vector Vaccines)。这种疫苗的技术特点是利用病毒将新冠病毒的基因输入细胞。

病毒非常善于侵入细胞。自20世纪90年代以来,研究人员一直在研究如何利用它们将基因输送到细胞中,使人们对疾病进行免疫。

为了研发新冠病毒疫苗,几个团队将S蛋白基因添加到一种叫做腺病毒(adenovirus)的病毒中。腺病毒很容易感染人类细胞,并将S蛋白的基因卸载于此。由于腺病毒缺少了一个自身的基因,所以它不会复制,对人体是安全的。

根据疫苗研发设想,编码新冠病毒S蛋白的遗传物质传递到细胞中后,这些细胞会产生S蛋白,并到达淋巴结。此时免疫系统能够产生抗体,产生的抗体将识别S蛋白并抵御冠状病毒。

腺病毒载体疫苗技术相对成熟,康希诺生物与陈薇院士在2017年使用该技术成功研发了埃博拉病毒病疫苗。

除了病毒载体疫苗之外,目前新冠疫苗研发的技术路线还包括传统的灭活疫苗,以及重组蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗等。

新冠疫苗研发:关键的S蛋白

冠状病毒是包膜病毒,主要结构包括单股正链核酸、刺突蛋白、膜蛋白、包膜蛋白、核衣壳蛋白。其中,刺突蛋白(spike protein)(即S蛋白)形成三聚体结构,负责识别并结合宿主细胞表面的受体,在病毒感染的第一步发挥重要作用。

这意味着,新冠病毒2019nCoV的S蛋白可能是疫苗开发的潜在靶标。

目前研发中的各个疫苗除了灭活疫苗外,其他技术路线的候选疫苗均以S蛋白作为主要成分,能否提供足够免疫保护仍需要进一步的研究证实。

面临哪些挑战?

重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)是一种病毒载体疫苗。作为病毒载体疫苗,其优势和挑战在哪里?发表在《中国预防医学杂志》上的一篇文章《新型冠状病毒疫苗研发进展与挑战》分析称,“病毒载体疫苗递送效率高。不过,机体对载体的应答可能会干扰对目的抗原的免疫应答;对病毒载体的预存免疫也可能干扰疫苗免疫效果。”这些挑战也是该类疫苗研发中需要克服的问题。

针对腺病毒5型(Ad5)载体的预存免疫力和高龄可能会部分阻碍疫苗诱导产生的特异性免疫应答,特别是抗体应答。在二期研究中,508名受试者中,266人(52%)Ad5载体预存免疫力较高,242人(48%)Ad5载体预存免疫力较低。

研究结果发现,Ad5预存免疫力较高者产生的免疫应答较弱,与其相比,预存免疫力较低者结合及中和抗体水平大约高出两倍。

此外,相对于年轻人群,年龄较大的受试者针对Ad5 载体重组新型冠状病毒疫苗的免疫应答普遍较低,且耐受性较高。

中国军事科学院军事医学研究院生物工程研究所的陈薇教授说,由于老年人面临着新型冠状病毒肺炎感染相关的严重疾病甚至死亡的高风险,因此他们是新型冠状病毒疫苗的重要目标人群。“可能需要增加接种一剂才能在老年人群中诱导产生更强的免疫应答,目前正在进行进一步的研究予以评估。”

此外,论文作者也指出,该试验在中国武汉进行,基线免疫力仅对当时的中国成人具有代表性,其他国家人群免疫水平可能不同,应对这点予以考虑。论文基于受试者随访28天的数据,暂无疫苗诱导免疫持久性的数据。而且因无受试者在接种后感染SARS-CoV-2病毒,因此难以确定该候选疫苗的效力,也难以决定在接触病毒时产生与疫苗诱导抗体相关的任何免疫风险。

南都记者吴斌 发自北京

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