导读：军队已经应急使用，距离疫苗上市是否只有“一步之遥”？
来 源丨21世纪经济报道（ID：jjbd21）
记 者丨朱萍、卢杉
编 辑丨徐旭、陈思颖
图 / 图虫
7月21日康希诺生物发布公告称，题为《重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒载体)在18岁及以上健康成年人中的免疫原性和安全性：一项随机，双盲，安慰剂对照的II期试验》，关于重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒载体)(Ad5-nCoV)临床试验II期研究结果的研究论文已发表于《柳叶刀》。
结果显示，重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在每剂 5×1010病毒颗粒数的剂量下是安全的。单针免疫后，绝大多数受试者体内激发了显著的免疫反应。
该款疫苗由康希诺生物与军科院生物工程研究所联合开发，并已于6月25日获得军队特需药品批件。
目前，康希诺生物与军科院生物工程研究所联合开发的Ad5-nCoV也是国内唯一使用重组载体技术路线进行研发的新冠疫苗，与牛津大学-阿斯利康也已进入新一期临床的在研疫苗属同类作用机理，这是中国疫苗企业首次与跨国疫苗企业同台竞争。
激发显著免疫反应
康希诺公告称，这是在中国武汉市开展的一个单中心随机，双盲，安慰剂对照重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）II期临床试验。受试者为18 岁及以上健康成人，HIV检测阴性，同时无新冠病毒SARS-CoV-2感染。招募的合格受试者被随机分配到1×1011病 毒颗粒剂量组，5×1010病毒颗粒剂量组或者安慰剂组。
研究人员以2：1：1（中剂 量，低剂量，安慰剂）的比例分配受试者，随机列表（分段长度为4）由独立的统计人员生成。受试者手臂肌肉单针注射免疫疫苗。受试者，研究者和实验室分析的 工作人员均在盲态下进行研究。主要的免疫原性指标为28天时用酶联ELISA方法 检测到的抗体Receptor Binding Domain (RBD)的几何平均滴度(GMT)，主要的安 全性指标为14天内出现的不良反应。所有参加该临床试验的受试者（接种一剂）都已包括在主要和次要的安全性分析内。
此次，共招募了603 名志愿者，并在2020 年4 月11 日和2020 年4 月16 日之间进行了严格 的筛查。508 名合格受试者，其中中剂量组（1*10）253人，低剂量组（5*10）129人，对照组126人，结果表明中剂量组的ELISA抗体峰值为656.6，低剂量组的ELISA抗体峰值为571，两个剂量组的血清抗体阳转率分别为96%和97%；从ELISA抗体水平来看，中剂量组略高于低剂量组，说明低剂量组单针就可以激发有效的抗体应答。
腺病毒载体疫苗可以激发有效的细胞免疫，同样在II期临床中，看到很好的细胞免疫结果。中剂量组和低剂量组IFN γ-ELISpot的反应率分别为90%和88%。细胞免疫可以有效的清除感染细胞，体液免疫可以阻止病毒感染细胞，低剂量组（5*10）体液免疫的阳转率为96%，细胞免疫的阳转率为88%。
疫苗的研发已经经历过减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、结合疫苗、重组蛋白疫苗等技术不断迭代过程，当前以DNA 疫苗、mRNA 疫苗、重组载体疫苗等新技术路径开始不断涌现。在全球疫苗竞赛中，mRNA疫苗和病毒载体疫苗走在了研发前列。
与中国其他企业采用的传统灭活技术研发路线不同，康希诺生物与军科院采用腺病毒载体的创新技术路径开发的重组新型冠状病毒疫苗。该疫苗属于腺病毒载体疫苗，其工作原理是让腺病毒载上新型冠状病毒的特殊致病抗原而进入人体细胞，从而合成针对新冠病毒的抗体。腺病毒载体疫苗技术相对成熟，康希诺生物与陈薇院士在2017年使用该技术成功研发了埃博拉病毒病疫苗。
腺病毒载体疫苗与其他技术路线的疫苗相比呈现出的优势在于，它既可诱导体液免疫应答，也可以诱导细胞免疫应答。就新冠疫苗的研发考虑，细胞免疫和体液免疫在预防和清除病毒中共同起关键作用，其中体液免疫的作用是阻止新冠病毒感染宿主细胞，细胞免疫的作用是清除新冠病毒感染的细胞。
今年3月16日获批率先进入I期临床试验，4月12日在全球率先进入II期临床试验。
根据Ad5-nCoV在《柳叶刀》已公布的I期临床数据显示：该疫苗接种后28天可耐受，并具有免疫原性。健康人中，对SARS-CoV-2的体液反应在接种后第28天达到峰值，接种后第14天产生快速的特异性T细胞反应。同时，在所有不良反应报告中，大多数志愿者出现的不良反应为轻度或中度的，并且在接种后28天内没有出现严重不良反应的报告。
已获特需药品批件
6月11日，康希诺生物与军科院生物工程研究所陈薇院士团队联合开发的Ad5-nCoV率先完成II期临床试验揭盲，试验数据证实其具有良好的安全性，及较高的体液免疫及细胞免疫应答水平。
6月25日，Ad5-nCoV获得中央军委后勤保障部卫生局颁发的军队特需药品批件，有效期一年。根据相关法规，该疫苗现阶段仅限军队内部使用，未经军委后保部批准，不得扩大接种范围。
值得注意的是，此前腺病毒载体开发路线一度受质疑。2020年5月，牛津大学纳菲尔德医学系的詹纳研究所牵头研发的新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19公布了动物实验数据后，因数据显示接受疫苗接种的猴子鼻腔中的病毒量与实验中未接种疫苗的猴子相同，该片面信息被误读为该疫苗研发失败，一时间，市场充斥着对腺病毒载体技术路线进行疫苗研发的质疑声。但不久后，英国制药巨头阿斯利康（Astra Zeneca）表示，其已与牛津大学达成首批至少4亿剂疫苗的供应协议。同时，该款疫苗已在英国、美国及巴西等地启动III期临床试验，成为全球研发进展最快的新冠疫苗之一。
Ad5-nCoV获得中央军委后勤保障部卫生局颁发的军队特需药品批件，证明了该疫苗具有预防新冠病毒的潜力。这也是《疫苗管理法》2019年12月1日正式施行以来，首次系统规定了疫苗紧急使用制度。
如果严格按照药品管理法的规定，要完成疫苗的Ⅰ期、II期、III期临床试验，然后最终通过严格的审评审批，一款疫苗才能上市。但《疫苗管理法》规定，如出现特别重大突发公共卫生事件时，经有关部门论证同意后，可以在一定范围和期限内紧急使用。
国务院联防联控机制疫苗研发专班专家组副组长、中国工程院院士王军志介绍称，疫苗研发中I期临床主要是安全性的指标的观察；II期临床是免疫原性和安全性指标的观察；III期临床主要是在流行的人群中、流行的区域中，观察疫苗是否能够防止人感染，保护率的观察。完成III期临床也是我们国家在疫苗最终研发成功最为关键的要素。
除了康希诺新冠疫苗完成Ⅱ期外，我国还有其他疫苗也完成了Ⅱ期临床试验。
6月14日，北京科兴中维生物的灭活新冠病毒疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床揭盲，0,14天程序后中和抗体阳转率均超过90%。
6月16日，国药集团中国生物武汉所新冠灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床揭盲，0，28天程序接种两剂后中和抗体阳转率达100%。
在全球疫苗竞赛的最终冲刺阶段，疫苗的安全有效是研发生产的核心。目前的康希诺临床试验研究结果为该疫苗提供了积极前景，但距离该疫苗上市还有很多工作要做。经过科学严谨的验证，才能评判一支疫苗的有效性，而只有真正有保护作用的疫苗问世，才有可能成为解决新冠肺炎疫情的途径。
在今年全国两会期间，全国政协委员、康希诺生物首席科学家朱涛博士提出，希望国家联控机制能够统一组织，希望药监部门、海关等多个部门进行协同，把疫苗协调起来，参与到国际临床研究当中。因为涉及到很多协调申报方、研究者、CRO、分析实验室，临床所在各国、包括药店等都要对接，这是需要行业统一来思考的问题。
另外还有两大疫苗也公布了最新进展：
牛津大学/阿斯利康：没有早期安全隐患，产生“强烈的”免疫反应
根据牛津大学官网的消息，牛津大学疫苗小组在《柳叶刀》上发表的I / II期试验结果表明，没有早期安全隐患，并且在免疫系统的两个部分均引起了强烈的免疫反应。
疫苗在接种后14天内引起T细胞反应（可攻击SARS-CoV-2病毒感染的白细胞），在28天内引起抗体反应（抗体能够中和该病毒，使病毒在最初感染时不会感染细胞）。
在研究期间，接受疫苗的参与者具有可检测到的中和抗体，研究人员认为这对保护很重要，并且在加强剂量后这些反应最为强烈，100%的参与者的血液具有对抗冠状病毒的中和活性。研究这种疫苗的下一步是确认它能有效预防SARS-CoV-2感染。
“我们的新冠病毒疫苗的I/II期数据显示，该疫苗不会导致任何意外反应，并与以前的这类疫苗具有相似的安全性。疫苗接种后观察到的免疫反应与先前的动物研究表明与针对SARS-CoV-2病毒的保护有关，尽管我们必须继续进行严格的临床试验计划才能在人体中证实这一点。”Pollard教授表示，“我们在10名接受了两剂疫苗的参与者中看到了最强的免疫反应，这表明这可能是一种接种疫苗的好策略。”
这项在英国的I / II期试验于4月开始，以测试牛津的新冠病毒疫苗ChAdOx1 nCoV-19。该团队于2020年1月开始致力于开发针对新冠病毒的疫苗。
在I / II期试验期间，该随机对照试验已对1000多名年龄在18至55岁之间的健康成人志愿者进行了评估。这些志愿者的一部分（10人）接受了两剂疫苗。在2020年4月23日至2020年5月21日之间，共有1077名志愿者接受了ChAdOx1 nCoV-19疫苗或安慰剂MenACWY疫苗。没有与ChAdOx1 nCoV-19相关的严重不良健康事件。
根据《柳叶刀》发布的内容显示，研究人员在英国的五个试验机构中进行了1/2期单盲、随机对照试验，该试验使用的是黑猩猩腺病毒载体疫苗（ChAdOx1 nCoV-19），其表达SARS-CoV-2穗蛋白与脑膜炎球菌结合疫苗相比（MenACWY）作为对照。
入组年龄18–55岁，没有实验室证实的SARS-CoV-2感染史或COVID-19样症状的健康成年人被随机分配（1：1）以5×10 10的剂量接受ChAdOx1 nCoV-19病毒颗粒或MenACWY作为单次肌内注射。在五个部位中的两个部位进行了方案修改，可以在接种疫苗前施用预防性扑热息痛。
分配给非随机、无盲目的ChAdOx1 nCoV-19初免-加强免疫组的10名参与者接受了两剂方案，第一剂接种后28天服用了加强疫苗。使用针对三聚体SARS-CoV-2穗状蛋白的标准化总IgG ELISA，多重复合免疫测定，三种实时SARS-CoV-2中和测定（50％噬斑减少中和测定[PRNT 50 ]），对基线和接种疫苗后的体液反应进行了评估。微量中和试验[MNA 50，MNA 80和MNA 90]; 和Marburg VN），以及伪病毒中和试验。使用离体干扰素-γ酶联免疫斑点测定法评估细胞应答。
试验的主要结果是评估通过有症状的病毒学确诊的COVID-19病例来评估的功效以及通过发生严重不良事件来评估疫苗的安全性。次要结果包括ChAdOx1 nCoV-19的安全性，反应原性和免疫原性，以及针对医院看护的COVID-19的功效、死亡和针对非秒杀蛋白的血清转化。该论文报告了有关安全性、反应原性以及细胞和体液免疫反应的初步发现。
在2020年4月23日至5月21日期间，共有1077名参与者入选并分配为接受ChAdOx1 nCoV-19（n = 543）或MenACWY（n = 534），其中十名参加了非随机ChAdOx1 nCoV-19 Prime -助推器组。在ChAdOx1 nCoV-19组中，局部和全身反应更为普遍，而预防性扑热息痛的使用可减轻许多局部反应和全身反应，包括疼痛，发烧，发冷，肌肉酸痛，头痛和不适（所有p <0·05）。没有与ChAdOx1 nCoV-19相关的严重不良事件。
在ChAdOx1 nCoV-19组中，加标特异的T细胞反应在第14天达到峰值。到第28天时，抗峰值IgG应答上升，并在第二次给药后增强。加强剂量后，所有参与者均具有中和活性。中和抗体反应与通过ELISA测量的抗体水平高度相关。
表明ChAdOx1 nCoV-19显示出可接受的安全性，并且同源加强抗体反应。研究人员认为，“这些令人鼓舞的结果支持我们正在进行的大规模III期计划对该候选疫苗的进一步评估，这仍是评估该疫苗保护人们免受COVID-19感染的能力所必需的。”
牛津大学正在与总部位于英国的全球生物制药公司阿斯利康（AstraZeneca）合作，以进一步开发、大规模生产和潜在分销Covid-19疫苗，并在全球范围内进行牛津疫苗临床开发和生产的计划。政府已拨款8400万英镑进一步推动了该项目的发展，以帮助加速疫苗的开发。
阿斯利康执行副总裁Mene Pangalos表示，“我们受到I / II期中期数据的鼓舞，该数据显示AZD1222能够产生针对SARS-CoV-2的快速抗体和T细胞反应。尽管还有更多工作要做，但今天的数据增加了我们对疫苗将起作用的信心，并使我们能够继续进行大规模生产疫苗的计划，以便在全球范围内广泛、公平地获得疫苗。”
牛津大学和阿斯利康正在与世界各地的临床合作伙伴合作，作为试验牛津疫苗的全球临床计划的一部分。该全球计划由一项在美国招募30,000名患者的III期临床试验，一项儿科研究以及一项已在进行中的中低收入国家（包括巴西和南非）的III期临床试验组成。
如果后期临床试验证明成功，阿斯利康将继续履行其对广泛和公平获得疫苗的承诺。到目前为止，已经与英国、美国、欧洲的IVA、流行病预防联盟（CEPI）、疫苗联盟Gavi和印度血清研究所达成了提供超过20亿剂疫苗的承诺。
BioNTech/辉瑞：以极低的剂量水平刺激抗体以及T细胞反应
7月20日，BioNTech和辉瑞（以及复星医药）共同合作研发的mRNA新冠疫苗BNT162b1发布了新的进展：在德国进行的1/2期、开放标签、非随机、非安慰剂对照、剂量递增试验的初步数据。此前，两家公司已经公布了这款疫苗在美国进行的临床试验的初步数据。
该试验是全球基于mRNA的疫苗计划的一部分。数据可在medrxiv的在线预印服务器上获得，并且同时正在接受科学的同行评审以发表潜在的数据。
初步临床结果针对的是辉瑞和BioNTech基于BNT162 mRNA的针对SARS-CoV-2，BNT162b1的疫苗计划中最先进的研究性疫苗。该疫苗候选物是脂质纳米颗粒配制的，经核苷修饰的信使RNA，其编码优化的SARS-CoV-2受体结合域（RBD）抗原。总体而言，该德国研究的新初步数据支持并扩展了相应的美国BNT162b1试验的近期公开的早期结果。
在德国1/2期临床试验中，对BNT162b1的初步数据进行了评估，共有60名18至55岁的健康成年人参加了研究。在这60名参与者中，每个剂量水平的12名受试者（1 g，10 g，30 g和50 g；总共48名参与者）在第1天和第22天接受了BNT162b1的疫苗接种（每组初次加强免疫组n = 12），从第22天起，对于10 g和50 g队列，n = 11。此外，有12名参与者单次注射60 g。
第二次注射后，疫苗引起高剂量依赖性的SARS-CoV-2中和效价和RBD结合IgG浓度。与一组SARS-CoV-2感染恢复期人类血清相比，第43天SARS-CoV-2中和几何平均滴度在0.7倍（1微克）至3.2倍（50微克）的范围内。此外，在以公开可用的SARS-CoV-2序列表示的十六种SARS-CoV-2 RBD变体的组中，并针对新占优势的D614G菌株，在假病毒中和测定中，接种疫苗的受试者的血清显示出广泛的中和活性。
此外，德国的初步试验结果首次证明BNT62b1候选药物同时诱导了针对SARS-CoV-2 RBD的高水平CD4 +和CD8 + T细胞应答。
T细胞反应的强度因受试者而异。T细胞反应在1 g至50 g之间没有明确的剂量水平依赖性，表明在低mRNA剂量水平下可以实现T细胞的刺激和强大的扩增。
初免-加强免疫队列中的所有受试者，除最低剂量水平的两个受试者外，均具有CD4 + T细胞应答。RBD特异性CD4 + T细胞的细胞因子分析表明，这些细胞的T H 1占主导地位。在测试的36位受试者中，有29位还具有RBD特异性功能性CD8 + T细胞应答，与针对巨细胞病毒（CMV），爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）和流感病毒的记忆应答相当。
总体而言，数据表明BNT162b1可以安全地管理且具有可管理的耐受性特征。在所有剂量水平上注射BNT162b1后，局部反应和全身事件都是短暂的，通常是轻度至中度，偶有严重的流感样症状和注射部位反应（第3级）。所有不良事件都会自发解决，并通过简单的措施进行处理。没有严重的不良事件（SAE）的报告，也没有因与疫苗相关的不良事件而停药。
BioNTech联合创始人zlemTüreci说，“令人鼓舞的是，来自德国研究队列的BNT162b1数据与我们在美国研究队列中所见非常一致。初步数据表明，我们的基于mRNA的疫苗能够以极低的剂量水平刺激抗体以及T细胞反应。我们相信，两者都可能在有效清除SARS-CoV-2等病原体方面发挥重要作用。”
“这些来自德国研究的中期结果与来自美国研究的初步数据相结合，突显了这种基于mRNA的疫苗方法的潜力，代表了我们在BNT162计划开发工作中迈出的重要一步。”辉瑞高级副总裁兼疫苗研发主管Kathrin U. Jansen说，“我们将继续致力于开发有效的疫苗来对抗COVID-19大流行，并将安全放在首位，并期待随着计划的进展共享更多数据。”
两家公司称将使用来自德国和美国1/2期研究的初步数据，以及正在生成的其他临床前和临床数据来确定剂量水平，并在多种候选疫苗中进行选择，以寻求将其发展到预期的大剂量，全球2b / 3期安全性和有效性试验。该试验可能涉及多达30,000名健康参与者，并且如果获得监管部门的批准，预计将于2020年7月下旬开始。
BNT162b1候选药物仍在临床研究中，目前尚未批准在世界任何地方发行。如果正在进行的研究成功并且候选疫苗获得监管部门的批准，两家公司预计到2020年底将生产多达1亿剂疫苗，到2021年底可能生产超过13亿剂疫苗。在这种情况下，BioNTech和Pfizer将共同合作，在全球范围内分发潜在的COVID-19疫苗（除中国外，BioNTech与复星医药就BNT162开展临床开发和商业化合作）。
该疫苗在中国的临床试验刚刚启动。7月16日，复星医药公告该疫苗获得国家药品监督管理局临床试验批准。7月18日，BioNTech授权给复星的新冠病毒 mRNA 疫苗（BNT162b1）Ⅰ期临床试验启动暨培训会于7 月18 日在江苏省泰州中国医药城召开，并正在招募志愿者。
2020 年3 月，复星医药获德国 BioNTech 授权，在中国大陆及港澳台地区（下同）独家开发、商业化基于其专有的 mRNA 技术平台研发的、针对新型冠状病毒的疫苗产品。该疫苗为预防用生物制品，拟主要用于18 岁及以上人群预防新型冠状病毒感染。根据 BioNTech 最新公开信息显示，其基于 mRNA 的新型冠状病毒疫苗在 1/2 期临床试验中取得积极结果，其中最先进的两款基于 mRNA 的候选疫苗BNT162b1和BNT162b2于近期获得美国 FDA 的快速通道资格（Fast Track designation）。
本次I期临床试验由江苏省疾病预防控制中心（江苏省公共卫生研究院）负责，试验现场放在泰州中国医药城疫苗工程中心，泰州市疾病预防控制中心、泰州市人民医院等单位共同参与。
根据复星医药发布的公告称，该研究计划招募人数18-55岁，100人；55岁以上，140人。计划招募18周岁及以上年龄的健康成人、持有江苏“苏康码”或“祥泰码”绿码、无疫苗接种过敏史、无新冠肺炎病史或感染史，并能坚持完成12个月的研究随访。仅限泰州及周边常住居民，中国医药城周边居民优先。
研究组将根据“新冠疫苗临床研究预约登记和健康主动申报系统”中的填报内容进行初步筛选，电话通知符合条件的志愿者前来泰州中国医药城疫苗工程中心（泰州市医药城杏林路28号疫苗工程中心B楼一楼）进行进一步体检，合格者将入选。
“我们将对志愿者进行10次血液样本采集：接种前一天体检和接种当天（第1天）、接种后第2天、接种后第8天、接种后第22天、接种后第29天、接种后第43天、接种后第3个月、接种后第6个月和接种后第12个月，共316ml采血量。
接种当天、接种后第29天、接种后第43天每次给予1200元营养和交通补贴，其余7次每次给予800元营养和交通补贴（美国同类研究为100美元/次），另外接种后第15天、接种后第36天、接种后第50天三次安全访视每次给予200元交通补贴。完成全程13次访视、10次采样最高可获得9800元补偿。对于体检不合格者不给予补贴。”
本期编辑 陈思