新冠肺炎(COVID-19)大流行造成的死亡人数仍然在不断上升，为了应对这种高传染性的呼吸道病毒，世界各地的科学家继续推动开发有效的治疗方法和疫苗。
南佛罗里达大学健康(USF Health) Morsani医学院的科学家们最近与亚利桑那大学药学院的同事进行了合作，在实验室中确定了几种可以阻止新冠病毒在人体细胞中复制的现有化合物。所有的这些抑制剂都证明了能够与病毒增殖能力的一种关键病毒蛋白发生化学和结构相互作用。Chen博士与首席研究员Jun Wang博士，UA的药理学和毒理学助理教授一起进行了这项研究。这项研究部分得到了美国国立卫生研究院的资助。
该研究小组的药物发现研究发表在6月15日的《细胞研究》杂志上。
其中，包括FDA丙型肝炎药物Boceprevir和一种仍在调查的兽医抗病毒药物GC-376等最有希望的候选药物都针对新冠病毒的主要蛋白酶(Mpro)，这种酶能够切下病毒入侵人体细胞时产生的蛋白质长链。没有Mpro，病毒就不能复制并感染新的细胞。这种酶已经是当初SARS和MERS的抗病毒药物靶点，这两种病毒在基因上都与新冠病毒相似。
USF分子医学健康副教授、《细胞研究》论文的合著者Yu Chen博士说：“像新冠肺炎这样迅速出现的传染病，我们没有时间从头开始开发新的抗病毒药物。作为开头，现在我们已经有很多很好的候选药物了。但是，有了像我们这样的研究的新信息和当前的技术，我们可以帮助更快地设计出更好的(重新改变用途的)药物。”
在新冠病毒大流行之前，Chen博士运用他在药物结构设计方面的专业知识，帮助开发了针对细菌酶的抑制剂(药物化合物)，这些酶会对某些常用抗生素(如青霉素)产生耐药性。现在，他的实验室把包括X射线晶体学和分子对接在内的先进技术集中在寻找对抗新冠病毒的方法上。
Chen博士说，由于Mpro酶在冠状病毒的生命周期中发挥着至关重要的作用，而且人类体内没有类似的蛋白酶，因此Mpro是抗新冠药物开发的一个非常具有吸引力的靶点。他解释说，由于人体没有这种酶，针对这种蛋白质的药物就不太可能引起副作用。
以下是由亚利桑那大学- USF健康小组确定的四种最佳抗新冠(最有效和特定性)主要候选药物。在对超过50种现有蛋白酶化合物进行潜在的转变用途筛选之后，这些抑制剂脱颖而出：
治疗丙型肝炎的药物Boceprevir是四种化合物中唯一被FDA批准的药物。Chen说，Boceprevir的有效剂量、安全性、配方以及人体处理药物的方式(药代动力学)都已经明了，这将大大加快Boceprevir进入新冠临床试验所需的步骤。
GC-376则是一种正在调查的兽药，用于治疗猫体内一种致死性冠状病毒，这种病毒会导致猫科传染性腹膜炎。Chen博士说，在生化测试中，这种制剂是Mpro酶最有效的抑制剂，但在人体试验开始之前，这种药物还需要在动物新冠模型上进行测试。Chen博士和他的博士生Michael Sacco确定了GC-376与Mpro结合之后的X射线晶体结构，并利用3D计算机建模对化合物和病毒酶之间的分子相互作用进行了表征。
过去为癌症，神经退行性疾病和其他疾病研究的钙蛋白酶抑制剂II和XII，半胱氨酸抑制剂也显示出很强的抗病毒活性。研究人员报告说，它们对Mpro和钙蛋白酶/组织蛋白酶的双重抑制能力表明，这些化合物可能包括抑制耐药性的额外好处。
Chen博士说，这四种化合物都优于其他此前研究过适用于临床治疗新冠病毒的Mpro抑制剂。
一种很有前途的候选药物——一种能在不破坏健康细胞的情况下杀死或损害病毒的药物——能够紧贴在病毒蛋白受体的独特“结合口袋”中。Chen博士说，GC-376非常符合靶向Mpro酶结合位点的形状。用锁(捆绑口袋，或受体)和钥匙(药物)作类比的话，那“GC-376是迄今为止最好或最紧密的钥匙，”他补充说：“我们的模型显示，当抑制剂与新冠病毒主蛋白酶表面的活性位点结合时，它可以怎样模拟原始肽酶作用物。”
这种抑制剂没有像酶作用物一样促进病毒酶的活性，而是显著降低了帮助新冠病毒自我复制的酶的活性。
Chen博士说，将抗病毒化合物和病毒蛋白之间的三维相互作用可视化，可以让人们更清楚地了解Mpro复合物的工作方式，从长远来看，可能有助于设计新的抗新冠药物。他还说，与此同时，研究人员还通过调整现有冠状病毒候选药物来提高其稳定性和性能，从而使抗病毒治疗更快地进入抗疫前线。
【翻译/前瞻经济学人APP资讯组】
参考资料：https://medicalxpress.com/news/2020-07-compounds-halt-sars-cov-replication-key.html