导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒具有高度传染性，奇怪的是，在许多病人中，它会引起较差的免疫反应，从而延长疾病的时间。这帮助了病毒的广泛传播，加剧了全球大流行。
5月6日在发表在《美国国家科学院院刊》上的一项新研究中，明尼苏达大学兽医学院兽医与生物医学科学系Ashley Auerbach、Fang Li、Jian Shang等研究人员等发现了一种生物化学机制，这种机制或许可以解释新冠病毒如何在有效感染人类的同时逃避免疫反应。
这项研究由兽医学院教授Fang Li领导，研究了SARS-CoV-2进入细胞的机制。具体来说，这组科学家研究了病毒如何利用表面的突刺蛋白作为“钥匙”来“解锁”人类细胞。他们有三个重要的发现：
病毒钥匙的尖端与人类细胞紧密结合；
病毒钥匙的尖端通常是隐藏的；
当产生新的病毒颗粒时，病毒钥匙已经被人类酶预先激活。
研究表示，SARS-CoV-2的细胞进入机制对理解新冠病毒的临床特征具有重要意义。隐藏的RBD可以逃避免疫监测，可能导致免疫反应不足和恢复时间延长。当然，还有其他针对冠状病毒的免疫逃避策略。例如，一些冠状病毒非结构蛋白可以帮助逃避宿主的先天免疫反应。
重要的是，病毒通常使用两种主要策略来隐藏它们的RBD或其突刺蛋白的其它关键部分，使其不受宿主适应性免疫反应的影响。第一种是构象掩蔽，即病毒将它们的RBD隐藏在像峡谷(如小核糖核酸病毒)或口袋(如艾滋病毒)等位置。
第二种是聚糖屏蔽，病毒将其突刺蛋白的关键部分隐藏在聚糖簇之后（例如，HIV，埃博拉病毒和丙型肝炎病毒）。这一新研究关于SARS-CoV-2 RBD与突刺蛋白之间hACE2结合亲和力差异的发现，再结合其他研究对SARS-CoV-2 突刺蛋白中产生的RBD的观察，发现隐藏的RBD有助于作为SARS-CoV-2的构象掩蔽策略之一的免疫逃避。
事实上，最近的一项研究表明，SARS-CoV RBD诱导的小鼠血清与SARS-CoV-2 RBD具有高亲和力，但不能很好地中和SARS-CoV-2伪病毒进入宿主细胞;相反，同一血清与SARS-CoV RBD具有高亲和力，能有效中和SARS-CoV伪病毒的进入。
这一结果表明，免疫监测识别隐藏的RBD不如识别暴露的RBD。然而，隐藏的RBD可能导致宿主受体识别能力差，进入宿主细胞的效率低。SARS-CoV-2通过进化具有高hACE2结合亲和力的RBD和允许其突刺蛋白被预先激活克服了这个问题。最终的结果是，SARS-CoV-2和SARS-CoV伪病毒的总体进入效率是相当的。
“通常情况下，当一种病毒发展出逃避免疫反应的机制时，它就失去了感染人类的能力。” Fang Li说，“然而，SARS-CoV-2通过两种机制维持其传染性。首先，在有限的暴露时间内，病毒钥匙的尖端会快速而稳定地抓住人体细胞上的受体蛋白。第二，病毒钥匙的预激活使病毒能够更有效地感染人类细胞。”
Fang Li说，认识到SARS-CoV-2的隐蔽性对设计抗体药物和疫苗很重要。抗体药物需要在有限的暴露时间内非常迅速地紧紧地抓住隐藏病毒钥匙的尖端，从而制服它。另外，药物也可以针对病毒钥匙的其他部分，这些部分更容易暴露。
Fang Li建议，成功的抗病毒策略需要同时考虑病毒的效力和它的隐蔽性。
研究还表示，了解SARS-CoV-2的细胞进入机制可以为干预策略提供信息。RBD是整个突刺蛋白中免疫原性最强的区域。因此，SARS-CoV-2隐藏的RBD对疫苗接种和抗体药物治疗都提出了一个主要的挑战，因为中和抗体对靶点的访问是有限的。
相应地，干预策略有几种方法，但也有一些注意事项。首先，抗体药物可以非常紧密地与RBD结合，这样，在有限的RBD暴露期间，药物可以快速地与RBD结合，并保持对RBD的牢固控制。
最近有研究表明，重组ACE2可以抑制人工组织中的SARS-CoV-2感染，这表明阻断RBD是可行的。因此，一种RBD结合亲和力明显高于ACE2的抗体药物可以通过粘附在RBD上控制细胞表面ACE2，阻断病毒附着。
其次，可以开发RBD疫苗。由于RBD疫苗诱导产生的中和抗体可能对RBD通路有限制，因此需要结构引导工程来显著提高RBD疫苗的疗效。再者，可以开发针对膜融合S2亚基的疫苗和药物。然而，这种疫苗开发方法的成功可能是有限的，因为S2亚基的免疫原性低于RBD。
最后，可以使用针对蛋白酶激活物的抑制剂阻断SARS-CoV-2的细胞进入过程。由于SARS-CoV-2使用多种细胞蛋白酶作为进入激活剂，因此需要针对多种蛋白酶激活剂的抑制剂混合物才能获得满意的结果。当这些药物以宿主蛋白为靶点时，这种方法需要考虑副作用。
SARS-CoV-2复杂的细胞进入机制构成了重大挑战，但也阐明了针对病毒细胞进入的多种干预策略。
编译/前瞻经济学人APP资讯组
原文来源：https://www.pnas.org/content/early/2020/05/05/2003138117
https://medicalxpress.com/news/2020-05-uncovering-potency-evasiveness-covid-virus.html