目前已有羟氯喹和瑞德西韦无效的报道，人类对抗新冠病毒的希望越来越多地寄托于疫苗。有报道称，全球在进行的新冠疫苗开发路线有 90 多条，包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒疫苗、核酸疫苗（DNA 疫苗和 mRNA 疫苗）等各种路线。
尽管疫苗是新冠疫情的终极解决方案，但对于开发疫苗，我们还有太多的未知。毕竟此前成功的疫苗都历经了多年甚至数十年，而更多的病毒性疾病如艾滋病、结核仍然没有可用的疫苗。
清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦团队采用新冠病毒进入细胞的关键蛋白刺突蛋白作为“诱饵”，从恢复期患者血清中“捕获”了可能具有抗病毒能力的中和抗体。 基于这一成果，他们对新冠病毒刺突蛋白的受体结合区进行结构改造和优化，并采用腺病毒和 mRNA 作为疫苗构建方式，已经在小型哺乳动物中取得了较好免疫结果。
新冠病毒疫苗一定会成功吗？开发过程中有哪些挑战？张林琦接受 DeepTech 专访称，我们确实对新冠病毒还知之甚少，但这不妨碍我们去做疫苗研究，如果这个疫苗能诱导出特别强的阻断病毒进入细胞的抗体，其成功的可能性就很大。
张林琦也承认，一定要以客观和科学的态度对待所有的新生事物，没有谁能保证百分百会成功的，“我们期待开发的疫苗能有效，并且一直在全力以赴，希望尽快能用于遏制新冠疫情的继续扩散。”
图 | 张林琦（来源：清华大学）
DeepTech：你们的疫苗和莫德纳（Moderna）的 mRNA 疫苗以及陈薇团队的腺病毒疫苗有什么区别？
张林琦：有很大的区别。莫德纳的疫苗用的是全长的刺突（S）蛋白，我们是自己设计的受体结合区（RBD）的蛋白，经过我们的设计，其免疫源性有很大的提高。
陈薇团队的疫苗是以缺陷型人 5 型腺病毒为载体，我们的疫苗主要是以黑猩猩的腺病毒为载体，预存免疫反应在人体很低，所以我们在剂量和副作用方面会有些优势。
DeepTech：对于 mRNA 疫苗，刺突蛋白选哪个片段有什么考量？
张林琦：有很多的差别。刺突蛋白本身它会发生各种各样的构象变化，所以在设计疫苗的时候，我们希望病毒最薄弱构象可以稳定表达，使得免疫系统能够充分识别病毒，以达到最有效的免疫原性和抗病毒活性。
现在人们对于抗体介导的疾病增强作用比较担心，所以我们在设计的时候就尽量缩小它表面蛋白的成分，就选了跟受体结合区的部分，这对于病毒进入细胞很重要。
DeepTech：腺病毒疫苗也与刺突蛋白有关系吗？
张林琦：我们是用腺病毒表达刺突蛋白的受体结合区。通过比较多种抗原设计，我们发现受体结合区域蛋白诱导中和抗体的能力远远高出其它的疫苗。
DeepTech：做疫苗的开发和做抗体是一个什么样的关系？
张林琦：因为抗体本身对病毒有很强的抑制效果，所以可以作为一个药物来使用，也可以用于高危的人群，包括医务人员、志愿者、患者家属这些没有感染的人做预防。抗体在体内可以直接起到保护作用，打一针马上就能起作用，可能一个月、两个月里没有感染风险。
但是抗体是个大分子，它在体内会衰变，浓度会越来越低，只能作为相对短期的高效药物。对疫苗来说，我们是把新冠病毒蛋白作为抗原，或者说其蛋白一部分打到体内之后，诱导体内产生抗体或者 T 细胞反应，来维系我们抗病毒的效果，其效果不仅强，还具有记忆功能，这主要得益于我们免疫系统具有很强的记忆功能，所以疫苗有长期的保护效果。
DeepTech：如果恢复期患者体内的抗体过两个月就消失的话，是不是相当于我打了疫苗可能也就保护两个月，是这个概念吗？
张林琦：其实不同恢复期患者体内抗体的质量和数量有很大的差别，有些人很强，有的人很弱，有些人根本就没有。
疫苗诱导出来的抗体可能经过两个月之后，也衰变了，但产生这些免疫反应的 T 细胞和 B 细胞还在，那么再来新冠病毒感染的时候，它会产生有效的免疫反应，将病毒及早清除掉。所以为什么疫苗是长久之计，因为免疫细胞具有记忆功能，而抗体本身是没有这种记忆功能的。
图 | 新型冠状病毒的电子显微镜图，其中棕红色颗粒为新冠病毒。（来源：NIH）
DeepTech：目前对新冠病毒我们了解还太少，那么这对于我们开发疫苗有哪些知识上的障碍？
张林琦：确实我们对新冠病毒本身及其与人体免疫系统的相互作用，以及它的致病机理、治疗救治方式和它的传播都了解得不够清楚。我们对于新发病毒，也不可能在这么短的时间内了解很清楚。
但是这不妨碍我们去做疫苗研究，为什么？以前积累的病毒学和免疫学知识告诉我们，如果我们能分离出特别有效的抗体，这些抗体一定会很重要。疫苗也是一样。虽然我没法知道开发的疫苗将来的保护性怎么样，但是我们一定知道，如果这个疫苗能诱导出特别强的阻断病毒进入细胞的抗体，其成功的可能性就很大。
DeepTech：新冠病毒疫苗开发上有什么特别注意的吗？
张林琦：首先要安全，第二就是要诱导出可以阻断病毒进入细胞的抗体，第三就是要避免出现不利的免疫反应或者身体副作用的抗体。除此之外还要考虑疫苗成本，及其可及性。
DeepTech：目前各国都在加速开发疫苗，说是最快 12 个月或者 18 个月，但是大部分已有疫苗都是几十年才获得成功，那么新冠病毒疫苗能这么快成功吗？
张林琦：确实可以这么快。因为传统技术的平台很成熟了，加上新技术应用如 mRNA 技术可以加速开发，再加上社会需求急切的情况下，各方面都会加倍的努力，来缩短这个开发时间。
我想这种情况下一定会冲破一些过去慢节奏的开发方式，其中技术是最大的助推力量。
DeepTech：有权威专家也说，不能排除说疫苗可能会失败，可能在一两年开发不出来。你觉得会有这种可能吗？
张林琦：会有这种可能。我们科研人员一定不能把话说死，一定要以客观的态度对待所有的新生事物，没有谁能保证百分百会成功。所以我觉得任何可能性都是存在的，但我们一直在全力以赴，用我们积累的知识、技术和智慧开发新冠疫苗，并希望能尽快用于防止新冠疫情的进一步蔓延。
我们国家为了增加胜算几率，同时展开了 5 条开发路线。
DeepTech：人们前阵子看好瑞德西韦或克力芝这些药物，然而已有报道其疗效不如预期，是不是说药物或疫苗开发中失败的可能性是很大的，而成功才是小概率事件？
张林琦：瑞德西韦和克力芝是所谓的老药新用，这种策略的成功率从一开始就没有被看好。你想你研究出来一款药，其初衷是针对另外一个病毒、另外一个靶点，但你却希望它又对新冠病毒有效，这就相当于被闪电击中好几次的概率，对吧？所以我觉得在刚开始就对这些药抱有特别大期待的话，是缺乏一种对药物研发和抑制病毒等方面科学原理的深刻理解。所以不管美国总统也好，或者说所谓的大牛人也好，一定要按科学的精神来对待这个事，要用数据说话。
老药新用是很好的想法，但是因其成功概率非常低，可能会耽误临床工作，并且会挤兑病人的资源。所以这是一个经验和教训。
现在世界上有多达数十条疫苗开发路线，我觉得如果这个病毒不发生特别大的变异，如果诱导出来的免疫反应没有特别明显的副作用，不管你是哪个疫苗策略，其成功的可能性都比较大。这跟我们老药新用是两个不同层次，因为它是靶向新冠病毒，而瑞德西韦和克力芝不是。
DeepTech：要开发一款成功的疫苗，起到决定作用的是技术因素更多，还是运气成分更重要呢？
张林琦：其实都挺重要。在某种病毒感染之后，如果大多数人都能很快恢复、痊愈，那么这个疫苗就相对比较容易开发。
而如果病毒感染之后发展成为慢性疾病，如艾滋病和丙肝，人体清除它很难，我们自身免疫系统对这类病毒天生就没有应对能力，这种情况就很难。我们需要把有效的成分放大，“挑出几个精英部队来”，这是开发这类苗的最重要的策略。这就有赖于病毒学、免疫学、合成生物学的这些人去开发，而不是简单的有了病毒灭活就可以开发疫苗了。
对于那种复杂的疫苗，一定要有赖于跟免疫系统相互作用，找出来那些免疫效果最好的东西，也许是单克隆抗体识别的表位，也可能是 T 细胞识别表位，也可能是 T 细胞亚群的一部分，如果没有深入的免疫学研究，对于这种复杂病毒的感染，研发成功疫苗几乎是不可能的。
DeepTech：你们之前做艾滋病疫苗好多年，这些研究经验对开发新冠疫苗有什么帮助？
张林琦：有巨大的借鉴和帮助。我在艾滋病领域里摸爬滚打这么多年，被病毒打趴下无数次，学习了很多的经验和教训，在这个过程中也积累了很多的技术和新的理念。
比如识别病毒进入的靶标，需要精准性的靶标把病毒进入细胞那个点封住，而不是用大而全的方式做疫苗。
另外就是，病毒本身的结构变异很大，我们就希望把它固定在其薄弱的瞬间，这样的话就可以为免疫系统争取更多的时间和空间对病毒的薄弱环节展开识别和进攻，并形成记忆。
DeepTech：中国的疫情现在控制得比较好，那么如果没有大的疫情的话，疫苗的临床三期是不是就很难做？
张林琦：有两种解决办法。一个办法就是到国外去做临床三期，可能有公司或者研究人员已经在国外布局。另外一种办法是不在现场做，可以拿一些替代指标，比如这个疫苗能在体内诱导出比较好的保护性抗体，我们也可以基于替代指标来有条件批准上市。这就要跟监管部门沟通。
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