新冠病毒真是太奇怪了！
根据《细胞》杂志近期发表的一项最新研究，科学家将新冠病毒与常见的呼吸道病毒进行了对比，发现了新冠病毒的大秘密。在体外研究、动物实验和人类患者中，新冠病毒都表现出了一种奇特的、十分不平衡的免疫特征——在1型干扰素和3型干扰素水平极低的同时，趋化因子和IL-6高表达[1]。
这也就意味着，新冠病毒的感染使得宿主的先天抗病毒免疫降低，但同时却促进了大量的炎性细胞因子产生。
这或许能够解释为什么老年人普遍症状更严重，而健康的年轻人会表现出无症状感染。
图源 | NIAID
想要说明白新冠病毒的特别之处，我们先来简单地聊一聊病毒入侵之后会发生什么。
大体上，机体对病毒感染的生理反应通常在病毒开始复制后启动。在病毒入侵之后，受感染的细胞可以利用多种模式识别受体（PRRs）来检测病毒复制中产生的特殊RNA结构，一旦检测成功，就可以激活下游的转录因子，特别是干扰素调节因子（IRFs）和细胞核因子NKκB。
接下来就是两个主要的抗病毒程序了。第一，通过1型干扰素和3型干扰素启动的细胞抗病毒防御；二，通过趋化因子来招募特定亚群的白细胞。
应对这些免疫机制，不同的病毒也有不同的对抗手段，所以通常机体的反应并不一致，这也就导致了不同病毒感染疾病发病率和死亡率的不同。
那么新冠病毒会表现出什么特点呢？
研究者首先对比了新冠病毒、SARS病毒、MERS病毒、人类副流感病毒3（HPIV3）、呼吸道合胞病毒（RSV）和甲型流感病毒（IAV）这几种呼吸道病毒，从感染细胞培养物中获取RNA进行测序来估算病毒载量，通过转录组来评估细胞反应。
*表示低MOI
A549肺泡细胞明显不容易受新冠病毒感染，研究者认为这是由于A549中ACE2表达较少。只有增加ACE2表达水平，新冠病毒的核衣壳才会表达。但是，尽管此时新冠病毒载量有了大幅度的上升，但是却并没有出现1型干扰素和3型干扰素相关通路的激活。
当研究者使用十倍的病毒来感染，感染复数（MOI），也就是感染时病毒与细胞的比例达到2，此时就可以顺利表达1/3型干扰素了，不过感染24小时之后和低MOI情况下病毒载量是相似的。
接下来研究者分析了感染细胞转录组的变化，与其他病毒相比，新冠病毒感染细胞的反应明显不同。
简单来说，SARS病毒、MERS病毒、IAV表现基本一致，感染后24小时形成了对抗病毒免疫的整体抑制；HPIV3和RSV在干扰素和干扰素刺激基因（ISGs）上反应相似，都有高表达。
有趣的是，在低MOI的情况下，新冠病毒感染并不会引起显著的1/3型干扰素表达，但有部分ISG表达，以及非常特殊的促炎细胞因子表达。
各组感染细胞的转录谱对比
考虑到这几组实验使用的细胞系并不一致，研究者又在正常人支气管上皮（NHBE）细胞中对比了新冠病毒、IAV、突变IAV以及添加干扰素后感染的反应，结果也是一致的。
新冠病毒感染之后，虽然干扰素表达完全缺失，但仍然会引起强烈的趋化因子和炎性细胞因子表达，包括CCL20、CXCL1、IL-1B、IL-6、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL2、CXCL16和TNF。
新冠病毒感染引发的转录明显规模更小，基因也明显不同
当然了，体外研究诸多限制，在体内是否也会是同样的结果呢？
根据前人的研究，雪貂是研究新冠病毒比较合适的模式动物。通过鼻腔感染、并从洗鼻液中检测病毒载量，研究者发现在感染后3天出现病毒复制高峰，随后持续下降，并在第14天完全清除。
新冠病毒载量的变化
同步的，研究者在感染后3天观察到了细胞因子反应的开始，主要是CCL8和CXCL9。随后虽然病毒载量下降，但细胞因子反应仍然在持续增加，病毒清除之后仍有IL-6和IL1RN存在。
与IAV相比，新冠病毒引起的基因转录表达要少得多，但是在细胞死亡和白细胞活化等功能上的诱导更强。
可见新冠感染之后细胞因子反应的持续增加
这样的感染特征在现实中的新冠患者身上也是成立的。
研究者检测了2例新冠肺炎死亡患者的肺组织样本和2名匹配的健康人肺组织样本，发现二者转录谱之间有2000个以上差异基因，尤其是与先天免疫和适应性免疫有关的基因。
为了进一步扩大规模，研究者还获取了两组新冠患者及其他呼吸道疾病患者的血清，两组的人数均为24人。
新冠患者中检测不到1/3型干扰素，细胞因子和趋化因子水平则很高，包括IL-6、IL-1β、IL1RA、CCL2、CCL8、CXCL2、CXCL8、CXCL9、CXCL16等。
CXCL9和CXCL16招募T细胞和NK细胞，CCL8和CCL2招募巨噬细胞/单核细胞，CXCL8则招募嗜中性粒细胞，研究者认为这些趋化因子是新冠患者病理学特征的主要驱动因素。
无干扰素反应，但细胞因子反应非常活跃
总的来说，在低MOI时，新冠病毒并不会启动干扰素反应，在高MOI才会如此，这可能是有助于新冠肺炎的进展的。
另一方面，新冠病毒会引发强烈的趋化因子和炎性细胞因子表达，尤其是IL-6与IL1RA，这是细胞因子释放综合征（CRS）的显著特征，这两者的关联也提示了诸如托珠单抗和阿那白滞素的潜在治疗作用。
新冠病毒引起的这种不平衡的免疫反应，很容易让我们想到，对免疫功能受限的老年人来说，早期对病毒的抑制恐怕是更弱的，所以这类人群成了新冠的重点受害者，而相对强健的年轻人更容易出现无症状感染。
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参考资料：
[1]https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00985.pdf
本文作者 | 代丝雨