东京大学的专家已经在导致阿尔茨海默氏症的通路上发现了一种新的蛋白质。研究人员使用CRISPR/Cas9的“分子剪刀”来寻找与神经退行性疾病相关的新基因。
阿尔茨海默病的确切病因尚不清楚，但最有说服力的理论之一是研究一种叫作淀粉样β蛋白的蛋白质。聚集，或聚集在一起，并沉积两种蛋白质，淀粉样β和τ，整个病人的大脑是阿尔茨海默病的一个标志。
CRISPR/Cas9允许科学家对细胞内的DNA进行特定的改变。研究人员使用CRISPR/Cas9系统删除在碟状体中生长的小鼠细胞中的单个基因，然后测量这些细胞产生的淀粉样β的数量。
“我们相信这是第一次有人使用这种crispr/ca 9基因筛选技术来寻找淀粉样β生产的变化，”Yukiko Hori说，他是该研究论文的第一作者，发表于
FASEB杂志
东京大学讲师。
研究人员总共测试了19，150个基因对淀粉样β水平的影响，排除了除一个基因外的所有基因：钙和整合素结合蛋白1(CIB 1)。
没有功能CIB 1基因的细胞产生异常高水平的淀粉样β蛋白。
“没人知道为什么阿尔茨海默病患者大脑中会出现β淀粉样蛋白沉积，但我们认为这个过程的起点可能是CIB 1，”东京大学(University Of Japan)病理生物化学专家、开展这项研究的研究实验室负责人泰苏克·富田(Taisuke Tomita)教授说。
在健康的细胞中，CIB 1并不直接参与淀粉样β的加工，但是CIB 1仍然附着在细胞内和细胞膜上的一种叫做伽马分泌酶的蛋白质上。在没有CIB 1的细胞中，伽马分泌酶在细胞内花费的时间更长，不会移动到细胞膜上。
淀粉样β蛋白在达到其最终形式之前，经历了一个多步骤的修剪过程。在健康条件下，伽马分泌酶处理淀粉样β前体产生最终的淀粉样β蛋白。这种处理活动发生在细胞内的一个内部室里，然后伽马分泌酶移动到细胞的表面膜上。
在小鼠细胞上进行的其他实验使研究人员能够跟踪CIB 1是如何调节γ分泌酶的。在健康细胞中，CIB 1不直接参与γ分泌酶处理淀粉样β的活动，但CIB 1与γ分泌酶结合在细胞内和细胞膜上。
在没有CIB 1的细胞中，伽马分泌酶仍停留在细胞内的内部，不移动到表面膜上。更多的时间在这个内部室允许伽马分泌酶产生更多的淀粉样β蛋白。
“我们的结果表明，调节CIB 1和γ分泌酶的位置可能是Alzhemier疾病治疗的新靶点，”Hori说。
受细胞实验的影响，Tomita的研究小组决定直接寻找阿尔茨海默病患者大脑中CIB 1含量的变化。他们检查的病人数据来自美国的一个长期项目，宗教秩序学习记忆和衰老项目(ROSMAP)。该项目跟踪志愿者的健康状况，这些志愿者都是专业的宗教领袖(修女、牧师、兄弟)，并同意在他们死后捐出自己的器官进行研究。
早期阿尔茨海默病患者脑中CIB 1水平低于正常人。自相矛盾的是，被诊断为晚期老年痴呆症的人cba 1水平高于健康水平。
Tomita说：“我们不能确定为什么CIB 1在老年痴呆症晚期增加。重要的是，在阿尔茨海默病的早期和晚期，CIB 1的调节是不正常的。”
未来的研究项目将揭示更多关于CIB 1在导致淀粉样β和阿尔茨海默病不健康水平的细胞过程中的作用的细节。研究人员还计划使用他们的CRISPR/Cas9筛选技术来寻找影响其他主要阿尔茨海默氏病蛋白τ的新基因。