羟氯喹并非美国的“双黄连”
美东时间4月14日23时，纽约住院医生姜莎莎站在医生值班室，眺望窗外灯火通明的纽约，长出一口气。
“纽约的（新冠肺炎）疫情拐点可能真的到了，数据在持续改善。”
这天，医院为应对疫情而扩建的第三个重症监护中心（ICU），正式关闭。医院当日在治的新冠肺炎ICU患者共31人。姜莎莎所负责的第二ICU病区，共13人。这数量远低于一周前。
姜莎莎所在医院位于美国纽约市皇后区，是一家私立机构，隶属北岸长岛犹太医疗集团（Northwell Health）。
就在其住院医师培训即将结束的最后100天里，新冠肺炎疫情在美国大暴发。一时间，纽约成为疫情震中。
在确诊病例不断爬坡、快速增长阶段，姜莎莎正在ICU轮转。“医院原有一个ICU，约20张床位。后来紧急扩张至3个中心，60张床位。”
在抗疫一线忙碌月余，疫情开始回落。让她欣慰的是，从4月13日开始，每逢有人出院或转出ICU，医院就会播放歌曲庆祝。也因此，医院内时不时地响起轻快的音乐。
“如纽约州州长所说，最坏的时候或许已经过去了。” 姜莎莎在其朋友圈如是说。
“医师节”当天，姜莎莎朋友圈分享了在美华人医生们戴口罩工作的照片。她祝愿，摘下口罩拥抱胜利的那一天早点到来。/受访者提供
美国疫情早期，
羟氯喹联合阿奇霉素用得多
姜莎莎回忆，3月11日，该院确诊首例新冠肺炎。在此之前，总部医院传染科已经开始查找文献、结合有循证研究佐证的资料，制定出集团内新冠肺炎诊疗指南。
这是一份“动态”指南，会随临床经验及传染科掌握信息的改变而发生变化。
比如，美国总统特朗普力荐的羟氯喹，就曾写于该指南中。“羟氯喹是一种老药，在抗疟疾，治疗风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等方面，有多年用药经验。过往也有研究支持其抑制冠状病毒复制的能力。用于新冠肺炎治疗，如同加一个适应症。相比新药研发，其副作用、安全性更可靠。”姜莎莎介绍。
关于羟氯喹和氯喹本同源，为何择前者？她表示，有研究支持，将氯喹增加一个羟基，变成羟氯喹之后，后者的毒性、副作用更低。
这可以让羟氯喹在更高剂量水平上服用。另外，羟氯喹具有抗炎特性，因此对新冠患者常见的炎症风暴，也可能有一定缓解作用。
姜莎莎补充说，在最初阶段，核酸检测为阳性，血氧饱和度≤94%，胸部影像学有变化，就会给其联用“羟氯喹+阿奇霉素”。同时，配合使用锌、维生素C和维生素B1。
姜莎莎有多个华人医生微信群。群友或亦在纽约参加住院医师培训，或已在当地执业。大家平日会在线交流治疗经验。姜莎莎发现，各家医院的用药情况类似，前期主要是羟氯喹+阿奇霉素联合用药。
但3月下旬，多份文献报告和临床用药经验显示，上述联合用药会延长心脏QT间期，从而导致患者出现严重甚至致死性心律失常、心脏骤停等并发症。
于是，医院集团总部修订院内指南，对出现严重炎症风暴的重症患者停用羟氯喹+阿奇霉素，改用“大剂量激素冲击和白介素抑制剂”联合治疗。在非重症的住院患者中，主张单用羟氯喹。若要联用阿奇霉素，必须先做心电图，了解患者QT间期的基础值，并实时监测QT间期是否持续延长。
最近一周，随着瑞德西韦、托珠单抗用于危重症患者治疗的临床有效证据不断出现，医院总部也将其纳入指南中，明确使用规范和入组标准。
4月14日，美国传染病学会（IDSA）发布《新冠肺炎治疗快速指南》，包括7条治疗建议。该指南和姜莎莎执行月余的院内指南，有多处相似之处。比如，在已因新冠肺炎入院的患者中，IDSA指南小组推荐在临床试验中推荐羟氯喹/氯喹，仅在临床试验中推荐使用羟氯喹/氯喹+阿奇霉素联用。在因新冠肺炎相关急性呼吸窘迫综合征入院的患者中，推荐在临床试验中使用皮质类固醇。
“不管是医生的临床用药，还是各类机构制定指南，我们都是坚持以循证医学为基本准则。”姜莎莎补充说。
北岸长岛犹太医疗集团实时更新的院内新冠肺炎治疗指南截图。/受访者提供
反思临床用药效果：起初并不理想
近一周来，姜莎莎欣喜地看到：新增危重症患者数量在下降；从ICU转入普通病房的患者数，不断增加；成功拔管多名患者，一部分病人可以脱离呼吸机并自主呼吸。
但仍有“使不上劲儿，不甚理想”的刹那：“到目前为止，我们还没给新冠病毒画出一幅完整图像。在临床用药时，因为一度出现药物短缺，我们曾竭尽全力地把羟氯喹等留给重症病人，现在看来可能是用错组了。”
她回忆，有些患者初来医院时，看着状态不错。按照医院指南，血氧饱和＞94%的轻症患者，给予阿奇霉素或对乙酰氨基酚，居家隔离。但短短几天，其病情急转直下，发展为重症。
让她记忆深刻的是，4月初的一个周六，普通病房有个年轻男性患者，能自主翻身、侧卧。夜间他起身上厕所，自己脱下了氧气面罩，等被护士发现时，病人已经倒地，心脏骤停，没了脉搏。病情发展之迅速，之凶险，使很多医护人员措手不及。
“我们在反思，若能在确诊的轻症病人中，早期单用羟氯喹，病程进展会不会有所改善？是否有些人就会避免后期发展成重症？”姜莎莎说。
法国尼斯市市长克里斯蒂安·埃斯特罗斯（Christian Estrosi）的故事，或是一个正面的答案。克里斯蒂安·埃斯特罗斯于3月16日确诊感染，症状轻微。3月23日，他告诉媒体：“依据法国马赛地中海感染研究中心主任哈乌尔特（Didier Raoult）的研究，我服用羟氯喹几天后，退烧了。”病愈后，他允许尼斯城自由执业医生，在确诊阳性患者后，应立即开具羟氯喹。
Didier Raoult接受媒体采访。/AFP
4月3日，事情出现反转。曾刊发哈乌尔特研究结果的国际抗微生物生物化学协会（ISAC），在其官网发表公开信：由于羟氯喹和阿奇霉素治疗新冠肺炎的非随机临床试验结果没有达到业界共识标准，故撤回哈乌尔特发表的相关论文。
此后，法国卫生部长维兰首先表态称，在目前这个阶段，除非病情突然恶化，否则法国公共健康高级委员会不建议使用羟氯喹抗病毒。
在瑞典西约塔兰省的几家医院，也已停用羟氯喹/氯喹，用于新冠肺炎的治疗。原因是该药物引起的不良反应太大，包括抽筋、视力丧失、头痛等。
与此同时，美国“国会山”等媒体报道称，使用羟氯喹并非没有风险，即使是短期服用，也会导致患者出现心律失常、癫痫、皮肤反应和低血糖等症状。
“过去几周，在治疗这些患者时，我们使用了未经临床验证的药物。一些患者出现不良反应……我们想知道，作为一个团队，我们是在帮助这些患者，还是可能通过使用这些药物而伤害这些患者？”Adarsh Bhimraj，美国俄亥俄州克利夫兰诊所传染病系副主任医师、IDSA快速指南专家小组主席这样说。
“3月底、4月初，各地病例快速增长，死亡数也快速攀升。临床一线医护人员一度有些绝望，甚至会发出反省，‘我们一直在竭尽全力地抢救病人，为什么有相当一部分病人的预后效果如此不理想？’甚至在医护群体，也有人站出来说，用药后患者突发心脏问题，认为部分用药推荐太过草率。然而，对于这样一种全新疾病的诊疗，我们没有特别明确的答案。大家都摸着石头过河，需要更多的确凿数据和时间来沉淀。”姜莎莎颇有感触。
羟氯喹并非美国的“双黄连”
法国哈乌尔特的论文被撤稿后，同期，美国也收紧羟氯喹的临床使用。
然而，在总统特朗普的推荐和媒体连篇累牍的报道下，它成为“人民的神药”，被全球疯抢。
4月9日，《印度斯坦时报》报道，印度的医药企业库存严重不足，生产羟氯喹的原料也十分紧缺，4月份的订单可能要到6月份才能生产。作为羟氯喹最大的生产国之一，印度外贸总局专门出台政策，禁止出口羟氯喹及其制剂。
《纽约邮报》称，美国多个电商平台数据显示，因含有和羟氯喹同类衍生物成分，一种鱼缸清洁剂销量大涨。25克一瓶的售价从9.99美元涨至500余美元（约合人民币3500元）。
《商业内幕》数据显示，美国3月的羟氯喹订单量较往年同期上涨260%。
“在羟氯喹的新冠适应症尚未完全明确的前提下，过于草率的推荐，确实有点儿捧杀的感觉，但其并非是美国的‘双黄连’，羟氯喹还是具有一定临床意义的。”姜莎莎说，但由于很多民众从家庭医生处拿到处方，大量囤积。多地药店、医院出现缺药现象。这不仅增加新冠肺炎治疗难度，还使得原本依赖羟氯喹的风湿性关节炎、狼疮等患者，出现了买药困难的尴尬局面。
经过媒体又一轮“吃药伤心”的连续宣传后，囤药情况有所好转。此时，美国疫情也展现曙光。
姜莎莎形容“眼下四月份的纽约，正如同二月份的武汉”，一切正在慢慢地步入正轨。更多关于新冠肺炎的临床治疗药物、疫苗的研究和开发，也在陆续展开中。
其中包括美国国家卫生研究院（NIH）已经启动的羟氯喹临床试验，旨在研究其治疗新冠肺炎患者的安全性和有效性。
美国华盛顿大学医学院开展的国际多中心随机、双盲、安慰剂对照临床试验。主要纳入年满18岁（含18岁），在各级医疗机构工作可能接触新冠病毒感染患者的高暴露风险的医务工作者，共计划纳入5.5万人。旨在使用氯喹/羟氯喹，保护处于感染风险中的医务工作者，以防止整个医疗体系的崩溃。
此前，在3月时，英国牛津大学就已开展规模达1万人的预防新冠病毒感染临床试验，使用的药物为氯喹。在其最近一次的方案更新中，该研究将纳入人数扩大到4万人，并将羟氯喹也纳入到使用药物中（新版方案中，在亚洲受试者使用氯喹，在欧洲受试者使用羟氯喹）。
据统计，全球范围内，现共有18项预防新冠病毒的临床试验，总共纳入人数接近12万。其中多数试验用药为氯喹、羟氯喹，所针对的受试者群体也多为医务工作者。
“此前有人讨论，为什么各国要做自己的研究。比如，美国能不能直接照搬套用中国经验？现实是，各国国情、文化背景不同，疾病发展、病毒变异，以及在不同人种族群中的临床表现，也会有所差异。况且，对于缺少循证医学证据的临床试验结果，西方国家通常会比较谨慎，并不会贸然采用。”姜莎莎如是说。
资料来源：
1.MEGAN BROOKS. IDSA: No Recommendations for COVID-19 Treatment for Now, 'Knowledge Gaps' Cited. Medscape
2.DANIEL VILLARREAL. HYDROXYCHLOROQUINE TRIAL GETS FRENCH PRESIDENT'S ATTENTION AS 460,000 SIGN PETITION SUPPORTING TREATMENT. NEWSWEEK
3.MADELINE FARBER. Clinical trial of potential coronavirus treatment hydroxychloroquine begins, NIH says. Fox News
来源：“医学界”微信公众号
作者：燕小六
校对：臧恒佳
责编：郑华菊