东吴和蜀汉之间是盟友，但这个关系上却扎着一根刺，就是荆州问题。当孙策占领长江以南的扬州地区（所谓江东六郡）后，东吴势力实际上就进入了瓶颈期，孙策试图夺占徐州，但屡次败于广陵太守陈登之手，说明北上徐州是行不通的。北边打不过，东边和南边是大海，交州这时候还是蛮荒之地，怎么办？只能打西边了。
鲁肃为东吴确定了荆州攻略：“北方诚多务也。因其多务，剿除黄祖，进伐刘表，竟长江所极，据而有之，然后建号帝王以图天下，此高帝之业也。”“夫荆楚与国邻接，水流顺北，外带江汉，内阻山陵，有金城之固，沃野万里，士民殷富，若据而有之，此帝王之资也。”
孙策死前就曾经打过荆州，孙权继位以后就更是频繁西进。刘表则以黄祖守江夏，刘磐守长沙，在长江南北抵挡东吴。虽然史料记载，荆州对抗东吴的战事上屡战屡败，但领土从未落入过孙家之手，而仅有军民被虏走的记载，此外还有射杀凌操、徐琨的小胜。自建安四年（199年）、建安八年（203年）、建安九年（204年）、建安十一年（206年）、建安十二年（207年），与孙氏军队有过交战5次的纪录。
即使建安十三年（208年），东吴第六次西征终于杀掉江夏太守黄祖，但也是强弩之末，刘表又派自己儿子刘琦来镇守江夏，东吴依然寸土未得。
而就在这一年，刘表病故，曹操南下，刘琮投降，除了江夏郡在刘琦、刘备手里，其他六郡都归曹操了，于是孙刘第一次在共同强敌压力下结盟。
赤壁之战后，曹军退守襄阳、樊城，依然握有南阳郡；经过周瑜一年多与曹仁的争夺战，最终将南郡划归东吴所有，此时孙权占据了南郡、江夏郡、武陵郡大部，分别任命周瑜、程普、黄盖为太守；刘备则占有长沙、零陵、桂阳三郡，并在与江陵隔江相望的武陵郡地盘筑公安城驻军。随后以公安地盘太小容不下驻军为由，向孙权借得整个南郡。
孙权为啥要借地理位置重要的南郡给刘备？这是因为借出南郡，就等于把曹操集团的军事压力全都甩给了刘备：“将军虽神武命世，然曹公威力实重，初临荆州，恩信未洽，宜以借备，使抚安之。多操之敌，而自为树党，计之上也。”
孙权本来打算甩锅后继续西进，吞并益州，却遭到刘备强烈反对，未能成功。但是孙权此后试图向淮南扩张，却在建安十三年（208年）和建安十九年（214年）两败于合肥，这时刘备取得益州，孙权索要荆州不成，派吕蒙攻下长沙、零陵、桂阳，而曹操又夺取汉中，为避免两线作战，刘备与孙权讲和，以湘水为界瓜分荆州，也就是说孙权已经有了荆州的大部分，而刘备只剩下南郡、武陵和零陵的一部分。
后来，孙权欲用周瑜攻伐益州，却被刘备所阻，无疑令孙权极为不快。“益州牧刘璋纲维颓弛，周瑜、甘宁并劝权取蜀，权以咨备，备内欲自规，仍伪报曰：‘备与璋讬为宗室，冀凭英灵，以匡汉朝。今璋得罪左右，备独竦惧，非所敢闻，原加宽贷。若不获请，备当放发归于山林。’后备西图璋，留关羽守，权曰：‘猾虏乃敢挟诈！’”
双方这个同盟此时已经名存实亡，之前虽然孙夫人已经回到东吴，但刘备至少在名义上还承认孙夫人是他正室。这次刘备直接以吴氏为正室，对孙权来说就是把他妹妹给扫地出门了，自然又是一种羞辱。
正因为刘备觉得自己不欠孙权了，双方又撕破脸了，所以坐镇荆州的关羽对东吴相当不客气。先有拒婚，后有夺湘关之米，再加上关羽的成功和吕蒙的撺掇，孙权才终于做出彻底撕毁孙刘同盟，从背后捅刀子的决定。
吕蒙这段话成了孙权决心背盟的最后一根稻草：“令孙皎守南郡，潘璋住白帝，蒋钦将游兵万人，循江上下，蒙则前据襄阳，如此，何忧于操，何赖于羽？况关羽君臣，诈术万端，不可以腹心待之。今羽所以未发难者，以至尊圣明，蒙等尚存也。今不于强壮时图之，一旦僵仆，欲复陈力，其可得邪？”
政治本来就是如此，只有永远的利益，没有永远的朋友。直到刘备东征失败后，蜀汉自知已经没有夺回荆州的希望，孙权又因为曹丕三路南征撕破脸了，双方又有了共同的敌人，没有根本的利益冲突，才终于建立了比较稳固的盟约。