男性和女性的生理差异体现在生活中的很多方面,其中之一就是对不同疾病的易感性不同。例如,男性比女性更容易患肥胖等代谢性疾病,而女性更容易患自身免疫性疾病。这些表现可能意味着,两者的免疫系统有一些特殊的差别,不过研究人员一直没有解开其中的玄机。

在今天的《自然》杂志上,墨尔本大学的研究团队发表了一项研究成果[1]。他们发现,与雌性相比,雄性的内脏脂肪中调节性T细胞的数量明显更多,细胞的基因表达也有不小差异。

他们还描述了一种几乎只在雄性中存在,依赖于睾酮的基质细胞,它会促进雄性内脏脂肪调节性T细胞的增殖和扩增。

打开网易新闻 查看更多图片

调节性T细胞(图片来自于NIH)

过去的研究已经在人类和其他物种中发现,脂肪组织的生理和代谢存在性别差异[2,3]。研究人员也发现,雄性小鼠和雌性小鼠在体重、肌肉/脂肪比和能量消耗方面存在差异。

同样苗条的小鼠,雄性的性腺周围的内脏脂肪中含有更多的调节性T细胞,而且这种差异是调节性T细胞特有的。其他的免疫细胞,哪怕是与调节性T细胞一同调节内脏脂肪稳态的2型先天淋巴细胞,也没有表现出这种差异。

为了了解内脏脂肪调节性T细胞性别差异的分子机制,研究人员对不同性别和不同部位的调节性T细胞进行了RNA测序。

在雄性小鼠中,内脏脂肪和脾脏中的调节性T细胞有近3000个基因有不同的转录特征,但雌性中仅有305个,雌性和雄性小鼠的内脏脂肪调节性T细胞中,也有超过1100个基因有转录特征差异,但脾脏的差异就很不起眼了。

在内脏脂肪调节性T细胞中,共有3833个位点是有性别依赖性的转录特征差异的,包括Il1rl1、Il10、Pparg和Klrg1等,它们只在雄性内脏脂肪中明显增加。

雄性(a)和雌性(b)内脏脂肪和脾脏调节性T细胞基因表达的差异

接下来,研究人员对比了内脏脂肪和皮下脂肪的转录特征。虽然都是脂肪组织,但内脏脂肪中有更高水平的促炎基因,例如Ccl2、Tnf、Il1b和Il33。按性别进行对比,也是这类基因的水平更高,除此之外,还有与组织纤维化和前列腺素代谢有关的基因。

在这些基因中,CCR2和它的配体CCL2的增加引起了研究人员的关注。CCL2是一种趋化因子,与调节性T细胞上的CCR2结合,招募它们。实验证明,在造血细胞中敲除CCR2会导致内脏脂肪中的调节性T细胞减少,这种差异对于内脏脂肪和调节性T细胞是具有特异性的。

这表明,内脏脂肪中的调节性T细胞是从脾脏中招募的,这与最近的研究结论[4]一致。

另外,研究人员给雌性小鼠注射了睾酮,发现小鼠内脏脂肪中Il5、Ccl2和Il1b的表达增加,而注射的雌激素的雄性小鼠则减少,用能够降低CCL2等炎症介质的COX-2抑制剂来治疗雄性小鼠,也观察到了CCL2和内脏脂肪调节性T细胞的减少。

这样来看,内脏脂肪中的调节性T细胞的募集是依赖于CCL2和性激素的。

性激素是许多发育过程的核心,在脂肪组织中富集,研究人员的实验再次证明,缺乏雄激素受体的雄性小鼠,相比普通雄性小鼠,内脏脂肪调节性T细胞显著减少,细胞表型也更接近雌性小鼠,有较低的ST2、KLRG1和CCR2表达。而缺乏雌激素受体的雌性小鼠则刚好相反。

打开网易新闻 查看更多图片

论文图怪无聊的,大家来吸一口可爱小鼠吧(图片来自pixabay.com)

在从内脏脂肪中分离出的脂肪细胞、内皮细胞和基质细胞中,研究人员发现,IL33(白介素33)作为一种关键的生长因子,在Gp38+基质细胞上表达,有意思的是,Gp38+基质细胞在雄性和雌性中数量相似,但转录谱却有显著差异。

根据CD90和CD73的表达差异,研究人员将Gp38+基质细胞分成了四个亚群,其中表达CD73的两个亚群几乎只在男性内脏脂肪中存在,而在女性内脏脂肪或是两性的其它脂肪组织中不存在。巧合的是,IL33也只在CD73+Gp38+基质细胞中存在。

直接补充IL33,让雌性小鼠内脏脂肪的调节性T细胞局部增殖,数量急剧扩增。而且实验表明,睾酮的注射增加了CD73+Gp38+基质细胞的数量,雌激素的注射则减少了它们,这意味着,CD73+Gp38+基质细胞的发育受到性激素的调节

在雄性小鼠内脏脂肪调节性T细胞中,转录因子BLIMP1的水平增加,它的特异性缺失导致的结果和前面缺乏雄激素受体的雄性小鼠类似,内脏脂肪调节性T细胞数量减少,细胞表型更接近雌性小鼠。

再来一张(图片来自pixabay.com)

RNA测序结果表明,受到BLIMP1调节的基因超过2500个,其中就包括内脏脂肪调节性T细胞的信号基因,BLIMP1的缺失使得它们的表达也随之下降,细胞转录谱变得和雌性相似。

在BLIMP1的多个结合靶点中,只有雄性内脏脂肪调节性T细胞上的是完全可结合的,在雌性中,可结合性降低,而在脾脏中,可结合性降至最低。

结合这一系列实验,我们可以得出这样的结论:在雄性中,内脏脂肪炎症水平升高通过CCL2-CCR2通路将调节性T细胞招募到内脏脂肪中,在睾酮的支持下,产生IL33的基质细胞又依赖BLIMP1介导了调节性T细胞的增殖和扩增。

研究人员认为,这是一个了不起的突破,因为科学家们以前对男女免疫系统差别的了解并不多。他们正在探索,类似的机制是否在自身免疫性疾病和癌症中发挥作用[5]。

编辑神叨叨

全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需500分钟,让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。

课程亮点如下:

1、全面:一网打尽最重磅的医学前沿进展。

在这套《医学趋势50讲》中,我们囊括了免疫治疗、干细胞、微生物、人工智能、二代测序,抗癌新药研发等15个重要的前沿领域,帮你将全球最顶尖的科研成果一举收入囊中。

2、紧跟趋势:帮你无缝同步全球认知。

奇点跨学科专业知识团队,依靠强大的自有数据库系统,每天跟踪全球3000多本医学与生命科学领域的重要期刊,实时把握医学前沿科技最强劲的脉搏。和全球认知同步,你不需要费心费力,我们把全球脉动送到你的耳边。

3、有趣易懂:不用绞尽脑汁,就能理解全球医学顶尖难题。

医学和生命科学领域的论文往往晦涩难懂,再加上语言的隔阂,导致很多人对此望而却步。这一次,我们帮你把艰深晦涩的前沿学术调制成清新爽口的科学小品,让你在享受科学之美的同时,轻轻松松理解医学顶尖难题。和全球最聪明的大脑思考同样的问题,你也可以。

为了进一步提升我们知识服务的品质,欢迎您添加奇点主编的微信,随时交流课程感想。

参考资料:

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2040-3

[2] White, U. A. & Tchoukalova, Y. D. Sex dimorphism and depot differences in adipose tissue function[J]. Biochim. Biophys. Acta, 2014, 1842(3): 377–392.

[3] Karastergiou K, Smith S R, Greenberg A S, et al. Sex differences in human adipose tissues – the biology of pear shape[J]. Biology of Sex Differences, 2012, 3(1): 13-13.

[4] Li C, Dispirito J R, Zemmour D, et al. TCR Transgenic Mice Reveal Stepwise, Multi-site Acquisition of the Distinctive Fat-Treg Phenotype[J]. Cell, 2018, 174(2).

[5] https://www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200226131305.htm

打开网易新闻 查看更多图片

本文作者 | 应雨妍