撰文 | 唐小糖
责编 | 兮
2020年2月18日，耶鲁大学流行病学专家Nathan D. Grubaugh等在Nature Microbiology上在线发表一篇评论文章“We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks”【1】，文章指出，在COVID-19爆发之际，病毒突变符合正常流行病学规律，不应该引起恐慌。这篇文章给正在与SARS-CoV-2战斗的我们打了一针大大的“强心剂”。
“突变”这个词让人自然联想到对意外和怪异变化的恐惧。在病毒爆发期间，关于突变的讨论也越来越多，包括突变而来的SARS-CoV-2持续人传人的能力。事实上，突变是病毒生命周期的自然部分，很少会对疫情产生严重的影响。
"突变"一词的含义在白话中不反映进化理论的复杂性。在科幻小说中，"突变"通常意味着进行重大转变。例如，很多漫威角色由于突变，都拥有了令人难以置信的新能力。在娱乐业，突变被用来表示一种进化的戏剧化，而这种异常的进化通常会引起某种疾病爆发。在迈克尔·克里奇顿的《仙女座》中，一种外星微生物通过不断"突变"，获得了新的生物特性，包括降解塑料和密室逃脱的能力。夸张的文学作品《热区》灵感来自1995年的著名惊悚片《Outbreak》，讲述了 一个虚构的类埃博拉病毒迅速突变成能够通过气溶胶传播的具有高度传染性的毒株。因为其普及性和巨大的吸引力，在现实生活中引起讨论也并不奇怪，记者和科学家有时也倾向于利用这些虚构的观点。
漫威中的角色通过突变获得“超能力”
很多媒体和科学通讯对最近爆发的SARS-CoV-2充满了惊恐和对突变的虚假陈述就是一个例子。他们认为病毒像“DNA侦探”一样在向高致病性进行突变。有新闻报道称突变的病毒将传播得更快，世界末日的场景即将成真，控制流行病的公共卫生努力被认为是徒劳的。
然而，与科幻小说不同，病毒突变不会产生超能力，在现实生活中也不是完全无害的，最近的一次疫情因为过度解释就直接影响了我们的健康和安全。寨卡病毒的体外和动物实验研究证明其病毒膜蛋白prM-S139N突变会增强神经毒性，造成严重的神经损伤（特别是小头畸形），但在这项研究发现之前，相关流言被过度解释，导致印度政府认为病毒不会引起胎儿损伤而制定了错误的政策。
SARS-CoV-2为例，突变实际上在疫情爆发期间变得比较固定，它不负责调节改变复杂的病毒学特征，相反，它仅仅是病毒单调生活的一个方面。RNA病毒突变尤其常见，这是因为RNA聚合酶在复制病毒RNA时非常容易出错，每个病毒复制周期都会发生突变，逐渐积累到基因组上。这种突变是病毒进化的引擎，但实际上大部分突变对病毒本身来说都具有消极的影响，会被自然选择淘汰掉，因此即使在病毒传播过程中出现突变出高致病性毒株，除非对其传播高度有利，否则将不会大规模高频传播。除此以外，病毒的一些特征如病毒毒力及传播方式，其往往是由多个基因决定，所以进化过程很保守，除非同时突变多个基因才可以改变一些病毒特征，而这种大范围突变在短时间内是不可能实现的。这些因素共同带来了不确定性比如自然选择的特点和在人群中传播的速度。
病毒的突变不容易预测，尤其是新发病原体。很多在疫情爆发期间的说法如病毒会突变成“超级杀手”是毫无根据的。事实上，病毒毒力的进化是一个高度复杂的主题，引发了广泛的进化论和辩论的研究。突变有可能会导致病毒毒力发生变化，要么变强要么变弱，如果它增加了病毒的传播速率，那将意味着该病毒的“后代”数量显著增加。然而高毒性可能（虽然并不总是）会降低其传播性，因为宿主没有机会向其他人暴露。所以在没有精确的净化和选择的过程中，预测毒力是一个极其困难甚至徒劳的任务。
并不是说突变和自然选择绝对不可能在疾病爆发期间出现，而是其流行病学相关性很难量化。病毒在宿主之间的跳转一定会引起突变，例如从动物跳转到人类或利用节肢动物作为载体来传染。黑猩猩体内的人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）的Gag蛋白的第30位氨基酸突变被认为是适应猿猴类的免疫缺陷病毒（SIV）增强对人感染能力的祖先；在基孔肯雅病毒（chikungunya virus）中，单突变（E1-A226V）在流行期间被认为是适应蚊媒载体—伊蚊的一种突变；埃博拉病毒的单碱基突变（GP-A82V）可以增加对人类细胞的感染。也有假设认为突变在高致病性禽流感H5N1中可以增强人传人的能力，但尚未发生。虽然有很多突变改变毒性或耐药性的例子，但预测突变在疫情快速爆发期间可能是危险的，它需要一些极其复杂的实验和流行病学实验去验证这些假设。
这些警告可能不会停止“突变会导致SARS-CoV-2高度人传人或高致病性”的流传说法。作为回应，我们研究了2002-2003年间SARS-CoV流行期间的突变情况，发现ORF8区的大片段删除和S蛋白中的突变发生在疫情的早期阶段并最终主导了流行趋势，提示这些突变可能是适应人类的方向。基于这些观察，有一种假设是病毒的基因突变在一定程度上推动了SARS的流行，但这仅仅是未经证实的假设。那么SARS-CoV-2是否会以同样的方向进行突变呢？是的，该适应性突变会导致更多死亡吗？不可能。
我们应当重塑我们对突变的观念，突变不意味着会出现怪异和毁灭性的新病毒，相反，它可以加深我们对疫情的理解。任何关于突变的说法都需要详细复杂的实验和流行病学证据。突变是病毒生活的必经之路，也可以用以实施有效地描绘流行趋势。在病毒基因组中，突变的模式和时间过程也是在遗传树中评估的关键因素。基因组流行病学的发展领域目前正用于缓解和控制SARS-CoV-2的疫情，快速开放的读取病毒基因组有利于对传播的有效研究，所以像Virological.org和Nextstrain.org这样的网站显得尤为重要。相比于害怕突变，我们更应该去拥抱它。
笔者注意到在2020年2月17日，广东省疾控中心在预印本medRxiv上上传了一篇研究【2】，研究表明，广东的COVID-19病例和武汉早期COVID-19病例的SARS-CoV-2基因组之间几乎没有发生非同义突变。且2020年1月23日鉴定的SARS-CoV-2与2019年12月30日在武汉发现的病毒完全相同。加上1月15日和22日鉴定的SARS-CoV-2基因组序列，综合来看没有发现SARS-CoV-2基因组中有任何适应性突变的线索和证据。
广东省鉴定的SARS-CoV-2与基因库上的病毒全基因组比对
值得注意的是，作者在推特中指出，找到自然选择或宿主适应性的突变是一项很有趣的工作，但对公共卫生决策可能没有帮助。文章的通讯作者英国皇家学会会员、澳大利亚科学院院士Edward C. Holmes是悉尼大学国际著名病毒学家，此前曾代表复旦大学张永振教授在2020年1月10日将SARS-CoV-2基因组信息首次共享到了virological.org网站和GenBank上。
https://doi.org/10.1038/s41564-020-0690-4
参考文献
1. Grubaugh ND, et al. We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks.Nat Microbiol(2020).
2. Kang M, et al. Evidence and characteristics of human-to-human transmission of SARS-CoV-2.medRxiv.Posted February 17, 2020.