美国当地时间2020年2月6日，ASCO-SITC临床免疫肿瘤学研讨会在旧金山召开。本次会议将专注于免疫肿瘤学临床和转化研究进展。我们知道胰腺癌又被称为“癌症之王”，虽然目前免疫治疗大行其道，但大多数的胰腺癌属于“冷”肿瘤，免疫检查点抑制剂治疗效果也不如人意。本次会议上，Luis I. Ruffolo教授团队利用 semaphorin 4D抗体阻断剂使胰腺癌对免疫检查点抑制剂敏感，详情如下：
Luis I. Ruffolo教授
背景：胰腺导管腺癌（PDAC）的预后令人沮丧，并将很快成为癌症死亡的第二大主要原因。不幸的是，T细胞定向免疫疗法未能证明其在PDAC中的功效。这些失败可能部分是由免疫抑制肿瘤微环境（TME）介导的。Semaphorin 4D（Sema4D）是结合其同源受体Plexin B1 / B2的糖蛋白。在此，我们将介绍在PDAC小鼠模型中阻断Sema4D的结果。
方法：对C57b/6 的小鼠原位注射胰腺导管腺癌PDAC的KP2细胞株，它衍生于KRASG12D,TP53Flox/Wt;P48-Cre原位癌，且小鼠模型被超声证实存在肿瘤。小鼠接受FOLFIRINOX（5-FU，伊立替康，奥沙利铂，每周一次），免疫检查点抑制剂（ICB）（每两周一次抗PD1，抗CTLA-4 mAb）和抗Sema4D mAB（每两周一次）的治疗。通过流式细胞术（FACS）研究人和小鼠的循环和浸润肿瘤的白细胞的免疫亚群以及Sema4D和Plexin受体的表达。通过定量免疫组织化学（IHC）评估已存档的人类PDAC组织样本是否存在Sema4D阳性浸润。
结果：对人类PDAC标本的FACS和IHC分析均证实了Sema4D淋巴细胞和表达Plexin B1 / B2的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的存在以及超过正常胰腺的发病率。与单独使用FOLFIRINOX，FOLFIRINOX加ICB或FOLFIRINOX加抗Sema4D抗体相比，使用FOLFIRINOX，ICB和抗Sema4D抗体的三联组合治疗，KP2原位注射小鼠生存期更长（P <0.02）。
抗Sema4D和ICB治疗的小鼠肿瘤的流式细胞分析显示，与对照组相比，肿瘤内CD 8+效应T细胞的穿透力增加了一倍 （p=0.03）。在经抗SEMA4D治疗的小鼠中，观察到通过FACS在肿瘤浸润的CD3 +白细胞中Sema4D荧光信号的丢失，证实了TME内的渗透和靶点阻断。
结论：Sema4D和Plexin B1 / B2白细胞可穿透了人PDAC肿瘤，临床前小鼠研究显示，Sema4D抗体阻断剂与标准FOLFIRINOX联合使用可改善小鼠对ICB的反应。
参考文献：
Antibody blockade of semaphorin 4D to sensitize pancreatic cancer to immune checkpoint blockade.2020 ASCO-SITC.Abstract 26.