癌细胞这个对手，简直是狡猾狡猾滴。。要是奇点糕是冲杀在一线的效应T细胞，估计内心早就崩溃了。
挣脱了免疫检查点的束缚，还要跟这么一堆前友军作战，猪队友实在是让人扶额啊。可是话说回来，谁说效应T细胞就是铁板一块，永远不会腐化堕落了？
这一次，免疫系统掉进的圈套，叫做肥胖。
希望之城癌症研究中心Hua Yu教授的团队发现，在肥胖推动的乳腺癌当中，效应T细胞会被瘦素或者PD-1影响，在转录因子STAT3的驱动下发生代谢重编程，以脂肪酸氧化取代糖酵解，作为主要的能量来源。
从吃糖改成烧油，就让效应T细胞防癌抗癌的能力被显著抑制了，而且PD-1通路也可以通过这一途径限制T细胞，所以T细胞的油腻，还可能与免疫治疗的效果有重要关联！这项研究发表在《细胞·代谢》上[1]。
论文的通讯作者Hua Yu教授
（图片来源：希望之城癌症研究中心）
打仗嘛，打的往往就是后勤。免疫细胞的能量供应和代谢状态，同样决定着它们的杀伤力。比如在浸润肿瘤，深入敌阵之后，效应T细胞会直接和癌细胞争夺宝贵的葡萄糖，抢不到能量的一方，往往就处于下风[2]。
不过效应T细胞还是挺坚强的，并不会断了粮就投降。奇点糕曾经介绍过，在身处劣境时，效应T细胞为了夹缝求生，也可能会。激活脂肪酸代谢通路，还能增强它们的杀伤力[3]。
但抗癌战场的形势，往往是千变万化的，这种脂肪酸供能的应急套路，也许并不适用于所有场合。
举个反例，在脂肪肝环境中的效应T细胞，脂肪酸供应肯定很充足吧？那按照之前研究的逻辑，它们的杀伤力应该相当强大，直接把所有癌症扼杀在萌芽状态才是。不过现实当中，脂肪肝照样是肝癌的一大危险因素。
脂肪肝的药物治疗，这几年也开始出现曙光啦
（图片来源：Pixabay）
这种反差引起了Hua Yu教授的兴趣，因为她的团队此前发现，氧化脂肪酸供能和糖酵解一样，是癌细胞和效应T细胞都可以采用的代谢途径。
在乳腺癌的肿瘤干细胞当中，氧化脂肪酸供能不仅能加速肿瘤干细胞的增殖，还让它们具有了化疗耐药性[4]。换到效应T细胞身上，这种代谢会不会反而变成了紧箍咒呢？
为了验证这个猜想，研究团队选择了自发性的乳腺癌小鼠模型，用高脂饮食诱导的方式，营造出理想的“肥胖促癌”状态。果不其然，高脂饮食组的小鼠乳腺癌发生得明显更快，肿瘤内浸润的效应T细胞比例也显著偏低。
肥胖不仅会促使癌症加速出现，还会助推转移呢
这种现象，也和研究团队在肥胖/不肥胖患者的乳腺癌样本中，观察到的T细胞浸润比例差异相似。烧油，真的让这些抗癌战士懈怠了。
接下来就该挖一挖机制了，是什么原因让效应T细胞不吃葡萄糖，改烧油了呢？在癌细胞当中，这条供能途径是由JAK/STAT3信号通路调控的，研究团队自然会先探索这个方向。
敲除STAT3基因之后，效应T细胞在同样环境下的活力，立马就回来了。研究团队比较了细胞在敲除基因前后的差异，发现除了氧化脂肪酸供能的水平变化，STAT3还同时直接限制了效应T细胞的糖酵解。
不让吃糖，逼着烧油，这一里一外，就给效应T细胞来了个双重限制，干扰素γ等关键的抗肿瘤免疫应答信号分子表达受限，就是这种限制带来的直接影响的一部分。
研究团队继续顺藤摸瓜，发现激活STAT3的“上线”之一，就是老熟人PD-1。在效应T细胞表面的PD-1/PD-L1结合之后，STAT3调控的代谢重编程就会发生，这很可能就是免疫检查点限制T细胞杀伤力的途径之一。
而除了PD-1，乳腺癌肿瘤微环境中脂肪细胞分泌的瘦素，同样是激活STAT3紧箍咒的“唐僧”。它们结合到T细胞表面的瘦素受体，同样会让T细胞懈怠下去。瘦素，又是瘦素，最近奇点糕们可是了。
所以说，免疫治疗真的就像一个精巧的天平，T细胞稍微被拖点后腿，都有可能出事，还记得前段时间的“代谢检查点”吗？这些抗肿瘤战士真是够挑食的，而且还不能单纯好吃好喝供着，油腻了都不行？
而且仔细想想，这种T细胞被油腻瓦解的现象，在乳腺癌当中肯定不会少，因为肿瘤附近的脂肪组织，可能会很多……咳咳，奇点糕只是在建议大家减肥，不要胡思乱想什么C开头的英文单词啊。
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参考资料：
1.Zhang C, Yue C, Herrmann A, et al. STAT3 Activation-Induced Fatty Acid Oxidation in CD8+ T Effector Cells Is Critical for Obesity-Promoted Breast Tumor Growth[J]. Cell Metabolism, 2019.
2.Chang C H, Qiu J, O’Sullivan D, et al. Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression[J]. Cell, 2015, 162(6): 1229-1241.
3.Zhang Y, Kurupati R, Liu L, et al. Enhancing CD8+ T Cell Fatty Acid Catabolism within a Metabolically Challenging Tumor Microenvironment Increases the Efficacy of Melanoma Immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2017, 32(3): 377-391. e9.
4.Wang T, Fahrmann J F, Lee H, et al. JAK/STAT3-regulated fatty acid β-oxidation is critical for breast cancer stem cell self-renewal and chemoresistance[J]. Cell Metabolism, 2018, 27(1): 136-150. e5.
头图来源：Pixabay