附着点炎如何成为脊柱关节炎的特征性病变?

肌腱端的炎症(附着点炎)是PsA和SpA的主要特征。

导读

肌腱端是肌腱和韧带附着到骨表面的部位,是运动的基本结构。肌腱端的炎症(附着点炎)是银屑病关节炎(PsA)和脊柱关节炎(SpA)的主要特征。迄今为止,我们对附着点炎的理解仍然有限。本文介绍了附着点炎基本的病理生理过程,此外,本文还讨论了炎症导致新骨形成的主要步骤,为促进对附着点炎的进一步认识和理解提供依据。

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肌腱端的结构和功能


肌腱端是从肌肉到骨骼的机械应力转换的重要结构,能够使肌腱或韧带锚定到骨表面,并能平稳地传导机械力,是运动的基础。肌腱端通常位于关节外,可附着于关节周围的骨表面(如趾骨的屈肌腱或肱二头肌肌腱)或非滑膜关节的骨表面上(如椎体的纤维环)。

与关节内的滑膜炎症不同,附着点炎通常发生在关节外,是PsA和SpA等疾病中肌肉骨骼炎症的关键靶点。因此,对肌腱端解剖学特征的了解对进一步理解附着点炎的病理过程是至关重要的(图1)。

图1. 肌腱端解剖学特征

附着点炎的病理生理学


重复的机械负荷可导致附着点炎。如“网球肘”或“高尔夫球肘”都是由机械负荷引起的独立性附着点炎。

附着点炎也是PsA和SpA的特征性病变,是经常发生且累及多于一个肌腱端的慢性炎症过程。PsA或SpA患者易患附着点炎的原因尚不完全清楚。推测在PsA和SpA患者中,触发肌腱端炎症的阈值要低的多,这使得在很少或者没有机械负荷的情况下发生附着点炎—类似于对低水平机械应力的过度反应。可能的原因包括遗传因素,如MHC-I类基因和IL23R基因多态性,造成免疫活化的增强和维持。

另外,PsA患者银屑病皮损和SpA患者常伴发的结肠炎可导致上皮屏障功能紊乱,造成微生物暴露,从而增加持续的免疫反应。

炎症诱导


附着点炎主要由固有免疫反应引起,无B细胞活化、滤泡反应和自身抗体形成。临床观察表明,机械应力是诱导附着点炎的核心因素。因此,附着点炎主要影响下肢,因为下肢比上肢承受更大的机械应力。有研究证实机械应力的减少与小鼠跟腱附着点炎的减轻密切相关。然而,机械应力引发附着点炎确切的分子机制仍在探寻。

附着点炎早期的重要炎症介质是前列腺素E2(PGE2)。PGE2引发血管扩张,促进中性粒细胞从骨髓募集到肌腱端附近,这一过程可以解释邻近骨髓的炎症反应的发生。在PsA和SpA患者的磁共振成像(MRI)图像中可以观察到这种炎症反应,通常与患者的疼痛相关。

此外,PGE2促进T细胞产生IL-17,从而将最初的炎症反应与IL-23/IL-17通路的激活相联系。动物实验研究表明,IL-23是一种来源于巨噬细胞和树突状细胞的细胞因子,其在体内的过度表达引发了附着点炎。在小鼠中,表达IL-23R的T细胞位于肌腱端上,且多数为γδT细胞。已知γδT细胞是IL-17和TNF的主要来源。

还有一些证据表明,固有性淋巴细胞(ILCs)可能也参与了附着点炎的发病过程。有研究提示正常人群的肌腱端存在3型ILC,可表达IL-23R,且能够产生IL-17A。然而,这类细胞在附着点炎中的具体功能仍有待进一步研究。

此外,IL-17的产生是附着点炎中加重炎症反应的关键步骤。IL-17通过间充质干细胞诱导多种细胞因子和炎症介质的产生(如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,IL-6和IL-8),从而触发中性粒细胞迁移和活化。在附着点炎中,中性粒细胞通过释放蛋白酶和活性氧物质进一步增强炎症反应,使患者疼痛加重。

组织增生和新骨形成


肌腱端的炎症特征在于显著的组织反应(图2),主要结构的改变是局部新骨形成。在脊柱中,椎体的前后部受到影响,导致韧带骨赘形成和随后的脊柱关节强直。在外周关节,肌腱端如趾腱膜可出现新骨形成(跟骨骨刺)。

从力学上讲,新骨形成被认为是一种组织反应过程,推测由间充质干细胞启动,因其具有增殖和分化为成软骨细胞和成骨细胞的潜能,可分别形成软骨和骨。

目前在附着点炎中与炎症期和组织反应有关的具体分子机制仍不清楚,但IL-17、IL-22和PGE2被认为参与了这一过程。

成软骨细胞和成骨细胞分化所需的细胞因子具有一定特性。例如,刺猬蛋白能够激活肌腱端上特定的细胞群从而构建纤维软骨,因此抑制刺猬蛋白信号通路被证明可以阻止新骨形成。甲状旁腺激素相关肽也在肌腱端上表达,可能支持潜在骨细胞群的募集和/或活性。此外,有研究表明成骨蛋白(BMP)和Wnt蛋白表达增加与新骨形成和骨刺的产生相关。

图2. 附着点炎的病理生理过程
机械应力和/或感染性应激导致PGE2和IL-23激活,引发血管扩张,使肌腱端存在的γδT细胞和3型固有淋巴细胞活化。活化的γδT细胞及固有淋巴细胞分泌TNF和IL-17,介导免疫细胞如多形核中性粒细胞(PMNs)的迁移和活化。中性粒细胞通过释放蛋白酶和活性氧类物质加重炎症反应。同时,IL-17可活化间充质干细胞(MSC),肌腱端的间充质干细胞表达成骨蛋白(BMP)和Wnt蛋白、甲状旁腺激素相关蛋白、刺猬蛋白等促进骨膜下新骨形成和骨刺的产生。

小 结


附着点炎是一个独特的疾病过程,由多个步骤组成。机械应激、固有免疫激活、组织重构等均参与其中,目前我们对附着点炎的认识仍然有限,期待未来更深入的免疫学研究能够帮助我们进一步了解这一疾病过程。

参考文献:Schett G, et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017; 13: 731-41.

MCC号CX91910914有效期2020-10-21,资料过期,视同作废。

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