传说中，北京有三宝：雾霾、柳絮、沙尘暴。刚来北京的奇点糕，还真是结结实实体验了一把这三宝，最近就嗓子不舒服了……在此向长期经受这种考验的帝都人民致敬。而在细菌里面，也有一种像雾霾一样顽固，又让人痛恨不已的小家伙——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
如果MRSA这个名字各位看官还觉得有些陌生，那“超级细菌”的名号想必都有所耳闻。为了对抗超级细菌，科学家们也是绞尽脑汁。这不，近期的《自然》上就刊登了来自布朗大学研究团队的最新成果：利用高通量技术，科学家们从8.2万种合成物中筛选出了两种类维生素A分子CD437和CD1530，它们可以快速杀灭让众多抗生素束手无策的MRSA[1]！
磨牙吮血，杀人如麻，是超级细菌感染的真实写照，不带夸张的……
这年头讲究干货才有说服力，那MRSA的杀伤力有多大呢？有研究显示：感染MRSA的患者，死亡风险要比一般的金黄色葡萄球菌感染还高64%[2]！MRSA现在已经广泛蔓延到全球各地，连世卫组织都无奈的表示，全球抗生素即将面临枯竭[3]，这种时候按照剧本就得有超级英雄站出来了啊。
MRSA这些超级细菌导致的感染难以治愈，主要是因为它们当中有一小撮代谢不活跃的耐抗生素持留菌（persister），虽然生长几近停滞，但天生带有多重“护甲”，大多数抗生素拿它们一点儿办法没有。这些持留菌是感染顽固存在的根源[4]，也是击败超级细菌必须跨过的难关。
说到这儿，耐不住性子的读者估计就要问了，刚刚提到的CD437和CD1530到底是何方神圣呢？查家谱的话，CD437和CD1530都是结构上和维生素A类似的类维生素A分子，而类维生素A被投入痤疮等疾病的治疗也有几十年的历史了。
没听说过类维生素A，维甲酸总听说过吧……
在高通量筛选中脱颖而出的CD437和CD1530，在秀丽隐杆线虫模型中体现了极好的保护效果，仅用两个小时就使线虫体内的MRSA浓度降到无法测出的水平，且所有线虫成功存活。研究团队使用电子显微镜观察的结果显示，这两种类维生素A分子虽然不会导致MRSA等细菌直接裂解，但可以破坏细菌膜的磷脂双分子层，导致它们扭曲和折叠，从而影响了物质进出等关键的功能，干掉了超级细菌们。
通过计算机模拟，研究团队还进一步分析了类维生素A分子和细菌膜相互作用的方式，发现CD437和CD1530的极性侧基能和细菌膜的磷脂双分子层的亲水性“头部”结合，使得类维生素A分子能固定在细菌的磷脂双分子层，从而攻克棘手的持留菌，常用的抗生素庆大霉素还可以进一步增强这种杀伤效应。
不过老话说，是药三分毒，好用的杀菌药物会不会同时伤及无辜呢？本次研究没有体现这样的问题，一方面CD437和CD1530在体内的有效抗菌浓度相当低，很难诱发细胞毒性，而研究团队利用CD437人工合成的结构变异体进行的进一步小鼠实验也显示。足以杀死MRSA持留菌的浓度，并不会产生肝脏和肾脏等器官毒性。
在和超级细菌的斗争上，目前还是道高一尺魔高一丈啊。
当然，这项研究也并不意味着人类终于可以将超级细菌斩尽杀绝，因为CD437和CD1530对革兰氏阴性细菌并不能起到杀伤作用，而大肠杆菌就是这类细菌中的一员，其中也不乏耐受多种抗生素的硬茬子。
本次论文的通讯作者，布朗大学教授Eleftherios Mylonakis表示：“我们对结果非常乐观，但是距离临床试验还有几年的时间[5]。”在新一代抗生素开发陷入瓶颈，公众对超级细菌战战兢兢的今天，希望科学家们能狂踩油门飞速突进吧。
参考资料：
1. Kim W, Zhu W, Hendricks G L, et al. A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters[J]. Nature. 2018
2. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/amr-report/zh/
3. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/running-out-antibiotics/zh/
4.Baddour L M, Wilson W R, Bayer A S, et al. Infective endocarditis in adults: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association[J]. Circulation, 2015, 132(15): 1435-1486.
5.http://news.brown.edu/articles/2018/03/mrsa
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