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医麦客：高缓解率背后的复发率也是巨大的挑战
2017年7月29日/医麦客 eMedClub/--鉴于CAR-T疗法JCAR017治疗儿童复发性/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的PLAT-02临床I期获得了高达93％的初步完全缓解率，西雅图儿童医院的研究人员正在乘胜追击，继续改进这项试验性疗法，以期降低高达50%的复发率。
近日，西雅图儿童医院宣布已经开展了针对复发性/难治性CD22阳性儿童和青少年ALL的临床试验（编号：PLAT-04）。他们将测试靶向CD22的CAR-T细胞的安全性和可行性，由西雅图儿童医院的肿瘤学家Corinne Summers博士担任PLAT-04试验的首席研究员。
PLAT-02临床试验
2015年4月，在美国的AACR年会上，Juno的合作伙伴西雅图儿童医院公布了一项名为PLAT-02的研究，将CAR-T疗法JCAR017用于22例经骨髓移植治疗后病情复发的急性淋巴细胞白血病（ALL）儿科患者的治疗。数据显示，有20例患者实现完全缓解，比例高达91%（n=20/22）。
2016年6月，在美国的ASCO年会上，西雅图儿童医院宣布，在使用基因编程T细胞疗法治疗复发性/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者的PLAT-02临床I期试验中，43例患者中有40例得到了初步缓解，缓解率高达93%。
PLAT-02-Rebecca A. Gardner博士（图片来源 seattlechildrens.org）
2017年4月，西雅图儿童医院公开发表，40例患者初步缓解的患者中，使用最灵敏的测试也没有检测到残留白血病细胞。
而这项代号为PLAT-02的临床试验，是西雅图儿童医院与Juno Therapeutics合作的项目。该项目接收的病患是存活率低于20%的儿童或青年癌症患者，他们患有复发性/难治性急性淋巴细胞白血病。也就是说，这些患者要么在接受骨髓移植后又复发，要么根本无法接受骨髓移植。PLAT-02的I期阶段是在初步确定该疗法的安全性和T细胞的最佳剂量，接下来的第II期临床阶段将研究测试这种疗法在较大规模病人群体里的效果。
PLAT-03临床试验
2017年5月，西雅图儿童医院的研究者开展了一项名为PLAT-03的I期临床研究针对CD19-CAR-T的补充T细胞疗法，这是首次在人体开展的延长抗肿瘤CAR-T细胞的基因编辑表达CD19抗原的T细胞补充治疗。PLAT-02的 I期 阶段是在初步确定该疗法的安全性和T细胞的最佳剂量，PLAT-03的 I期 临床研究则是为了延长患者的持续缓解期。
新的PLAT-03的 I期临床试验研究是利用T细胞抗原呈递细胞来延长CAR-T细胞的持久性，以此来降低癌症的复发率。
因为在PLAT-02试验中，西雅图儿童研究所Ben Towne儿童癌症研究中心的Mike Jensen博士领导的研究小组在复发的患者中发现约有50%的病人体内不存在CAR-T细胞，而CAR-T细胞是否能持续存在对于癌症的复发是至关重要的。
PLAT-03-Colleen Annesley博士（图片来源 seattlechildrens.org）
西雅图儿童医院的肿瘤学家，PLAT-03试验的首席研究员Colleen Annesley博士表示：“虽然我们有希望能让这些患病的病人恢复缓解，但我们也必须知道，一些患者的CAR-T细胞的消失确实可能会导致癌症复发。我们很高兴能够为失去或有可能失去抗癌T细胞的患者提供一种能够帮助他们实现长期缓解的治疗方式。”
在PLAT-03研究中，患者将接受“助推器”式的第二次T细胞回输补充治疗，研究人员将给患者回输抗原递呈T细胞（T-APCs），这是一群通过转基因手段表达CD19抗原的T细胞，可以被第一次回输治疗的CD19-CAR-T细胞识别。患者将每28天接受全剂量的T-APCs，至少1次，最多6次。通过用稳定的靶细胞流刺激CAR-T细胞进行攻击，研究人员希望CAR-T细胞将重新激活，有助于确保其持续存在足以使患者达到长期缓解。
PLAT-03目前仅针对进入PLAT-02 II期临床试验的患者，研究人员通过相应的评价体系评估患者在入组前是否有早期丢失CAR-T细胞的风险或者在入组前六个月内体内CAR-T细胞耗竭。
PLAT-04临床试验
另外，Summers和西雅图儿童研究所-Ben Towne儿童癌症研究中心的Mike Jensen博士领导的研究小组在PLAT-02试验中发现，大约有40％患者的白血病细胞会避开被重新编程用来识别和消灭癌症的T细胞，从而导致了癌症复发。
在PLAT-02中，CAR-T细胞被重新编程以识别和靶向由大多数B细胞前体急性淋巴细胞白血病所表达的CD19蛋白。然而，在一些复发的白血病患者中，却不存在CD19蛋白的表达，而是表达CAR-T细胞无法识别的CD22蛋白。基于此项发现，研究人员开展了PLAT-04试验，通过对CAR-T细胞的重新编程，使其可以识别和破坏表达CD22蛋白的白血病细胞。在接下来的两到三年内，研究人员希望可以招募到30例以上的患者。
PLAT-04-Corinne Summers博士（图片来源 seattlechildrens.org）
Summers说：“为了找到生存方式，白血病细胞会进化。而针对CD22阳性白血病复发的患者，我们非常高兴能够提供一种使这些患者实现长期缓解的治疗方案。”
目前，西雅图儿童医院的研究人员正在继续改进这项试验性疗法，以期降低高达50%的复发率。研究人员已经开始了针对复发性/难治性CD22阳性ALL的儿童和青少年的临床试验PLAT-04。他们将测试已经重新编程的靶向CD22的CAR-T细胞的的安全性和可行性，由西雅图儿童医院的肿瘤学家Corinne Summers博士担任PLAT-04试验的首席研究员。
PLAT-04试验将遵循西雅图儿童医院5月份开放的PLAT-03试验，除此之外，研究人员还开发了另外一项实验，通过重新编程CAR-T细胞使其可以同时识别CD19和CD22蛋白，这样就能在初始的T细胞免疫治疗阶段，从多个角度瞄准癌细胞，从而达到更好的治疗效果。
Summers表示，正是因为T细胞免疫治疗具有巨大的潜力，所以研究人员才会基于此开展各种治疗策略，以期能够达到最终目标，也就是开发出最好的治疗方法。使其能够成为患者的第一选择，最大程度避免癌症常规疗法所导致的副作用的同时又能够达到长期缓解。
关于Juno与西雅图儿童医院的合作
位于美国生物医药重镇西雅图的Juno Therapeutics，从成立伊始就是媒体和资本市场的宠儿，被认为是肿瘤免疫疗法的领跑者和代名词。它出身名门，有大名鼎鼎的纪念斯隆-凯特林癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）、弗雷德·哈金森癌症研究中心（FredHutchinsonCancer Research Center）以及西雅图儿童医院（Seattle Children's Hospital）三家合作机构，集结了领域内最顶尖的专家，凭借方兴未艾的肿瘤免疫治疗热潮，在成立两年多的时间里，已成为生物技术发展史上融资最多的初创公司之一。
研发管线（图片来源 Juno官网）
Juno公司在研的针对一系列血液癌症在研的靶向CD19候选产品：JCAR014（I期临床）和JCAR017（I期临床），一个靶向CD22的候选产品：JCAR018（I期临床）
其中JCAR017的临床试验由Juno和西雅图儿童医院共同合作。Juno为西雅图儿童医院提供人员资金和临床试验其他方面的支持，Juno则获得临床试验的相关数据。
关于西雅图儿童医院
Hope.Care.Cure（图片来源 seattlechildrens.org）
西雅图儿童医院是一家非公立的专科医院，更是西雅图诸多著名医院中极具公益知名度的一家高水准医院。西雅图儿童医院没有政府的拨款，收入的来源主要是病人的医疗保险和基金会的慈善募捐。这家创立于1907年的儿童医院始终秉持着这样一条宗旨：无论孩子家庭条件如何，必须让他们享受到同样水准的治疗。如果是比尔·盖茨的孩子和一个来自没有保险的家庭的孩子住在相邻的病房，我们不会对任何人另眼相看。
参考出处：
https://medicalxpress.com/news/2017-07-seattle-children-cd22-car-t-cell.html
https://www.advfn.com/news_Seattle-Childrens-Opens-CD22-CAR-T-Cell-Immunother_75323494.html
http://www.businesswire.com/news/home/20161206006261/en/Juno-Therapeutics-Highlights-Progress-Best-in-Class-Strategy-B-Cell
http://ir.junotherapeutics.com/phoenix.zhtml?c=253828&p=irol-newsArticle&ID=2038302
http://www.seattlechildrens.org/media/press-releases/2017/First-In-Human-Clinical-Trial-Aims-to-Extend-Remission-for-Children-and-Young-Adults-With-Leukemia-Treated-With-T-Cell-Immunotherapy/
https://clinicaltrials.gov/
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