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原发性肝癌是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，在中国尤其高发，是中国新发病例数排名第4、死亡人数排名第2的恶性肿瘤。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌。其中，肝细胞癌约占75%~90%（下文所说的“肝癌”特指肝细胞癌的简称）。
目前，外科根治性手术切除仍然是肝癌治疗的首选方式。通过外科手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗的早期肝癌患者，其中位生存时间可在5年以上。但由于肝癌起病隐匿，总体生存情况较差， 中国患者的5年生存率仅有12.1%。目前仍有超过70%的患者在初诊时就已经是中晚期，失去了根治性手术机会；而对于部分可手术患者，术后复发率高，术后5年复发率高达70%左右。
虽然对于部分中晚期肝癌患者来说，经过医生评估后或许也可以实施外科手术，但这类患者一般存在肝内多发病灶或大血管侵犯，由于切缘不够或术后残肝体积不足，往往难以达到根治性切除的目的，如果强行手术，有术后复发的风险。
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近年来，随着介入及射频消融等局部治疗、分子靶向治疗和免疫治疗等系统治疗的发展，以及局部联合系统治疗的疗效得到认可，患者先做转化治疗、再进行根治性手术的方案逐渐成为不可切除肝癌的主要治疗方法。（注：转化治疗主要是针对不可切除或不适合手术的肝癌患者，通过局部治疗、系统治疗或两者联合，消除不可切除的因素[比如让较大的肿瘤缩小]，达到可手术切除的标准。）
而在2024年2月，中山大学肿瘤防治中心的研究人员发表在《国际外科杂志》（International Journal of Surgery）的一项研究甚至发现，试验中初始不可切除、但经过转化治疗后达到影像学完全缓解（rCP，影像学检查无法检测到肿瘤）或临床完全缓解（cCR）的肝癌患者（可以理解为“肿瘤几乎全消失”的患者），“观察等待策略”（Watch and Wait）提供了与手术切除旗鼓相当的疗效。所以研究人员提出，对这部分患者可谨慎施行“观察等待策略”，即转化治疗后密切观察随访，看能不能得到持续的临床完全缓解，如果能就可以避免不必要的手术，长期生存获益还与手术切除相同。
下面要介绍的这项临床研究，就对转化治疗后的局部晚期肝癌患者采取了观察等待策略，提示这种新疗法有望让患者不用手术也能达到完全缓解、实现长期生存。
新研究：46.0%的患者肿瘤几乎全消失，超75%完全缓解的患者存活过3年
2024年9月，中国香港大学研究人员发表在《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）的一项新研究，纳入了63名局部晚期不可切除的肝癌患者，所有患者接受局部区域治疗联合免疫治疗（LRT-IO）后都没有立即进行根治性手术，而是采取观察等待策略。中位随访34.7个月发现，有46.0%的患者达到完全缓解，且完全缓解的患者3年总生存（OS）率高达75.5%，3年无进展生存率为58.7%。
患者的数据筛选自2期START-FIT研究（队列A）和LRT-IO前瞻性队列（队列B）。纳入标准是：确诊为不可切除的肝癌，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分，Child-Pugh肝功能评分（一种评估肝硬化患者的肝脏储备功能的指标，从A到C分数越高，肝脏储备功能越差）为A5-B7，肿瘤大小为5 cm及以上，肿瘤病灶数量≤3个，不存在肝外转移。
总体来看，这些患者的年龄范围在18-90岁之间，中位年龄69岁，其中男性为92.1%。38名（60.3%）患者存在大血管侵犯，肿瘤中位直径为10 cm。
来自队列A的33名参与者，在第1天接受了经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，然后在第28天接受了5次立体定向体部放疗治疗。在立体定向体部放疗后第14天，又接受了程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂治疗（均为阿维鲁单抗），此后每2周给药一次。
来自队列B的30名参与者，治疗方案与队列A相似，但有禁忌症或拒绝治疗的患者没有接受TACE，而且免疫治疗选用的是程序性细死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂（90%的患者用了纳武利尤单抗，10%的患者用了帕博利珠单抗）。
所有患者接受免疫治疗的中位时间为5.6个月。经过中位34.7个月的随访发现：
29例（46.0%）的患者达到完全缓解，完全缓解患者的3年OS率为75.5%，明显优于未达到完全缓解的患者（为28.1%）。
在达到完全缓解的患者中，3年无进展生存率为58.7%，3年局部控制率为90.5%。有10例（34.5%）患者复发，其中6例（60.0%）复发属于单发性肝内肿瘤，最终进行了根治性手术治疗。
无肿瘤血管侵犯和最大病变直径总和≤8 cm与完全缓解相关。
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需要提醒的是，这种策略用于晚期肝癌的治疗有效数据仍相对有限，并不是所有患者都能获益。本文提到的治疗方法还在临床试验阶段、而且存在一些局限性，比如入组的患者是经过严格筛选的，而且人数较少，并不意味着这类疗法可以推广到所有这类晚期肝癌患者。未来还需要进行更多、覆盖更大规模和更广泛人群的临床研究，以确认这种方案的有效性。
更何况，即使达到了完全缓解、想要实行观察等待策略，也高度依赖高水平医疗中心的多学科诊疗模式（MDT）团队的详细评估和决策，以及患者良好的依从性和严格的随访。而且，上述研究中并非所有患者都没做手术，有6名患者经过观察等待后由于复发，最终仍然进行了根治性手术治疗。
所以，请各位患者理性看待科学试验结果。由于这一联合疗法目前还未获批肝癌的适应症，本文的信息仅供大家了解参考，实际的治疗仍应以目前广泛使用、经过多年实践的标准治疗方案为准，请大家务必在专业医生的指导下、遵医嘱进行治疗。
根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2024》，关于局部晚期不可切除肝癌的综合治疗原则包括：
对于不可切除肝癌，通过肝动脉结扎插管、TACE及放疗外照射等治疗可能导致肿瘤缩小降期，从而使部分患者获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌患者也可能获得较好的长期生存。
对于巨大肝癌（≥10 cm），术前采取TACE有可能改善患者预后。局部晚期肝癌还可以通过靶向联合免疫治疗，待肿瘤缩小降期后再行手术治疗，但是相关研究的证据级别有待提高。
TACE不仅通过阻塞肿瘤供血动脉造成缺血缺氧引起肿瘤坏死，还联合应用细胞毒性化疗药物抑制并杀伤肿瘤细胞，是目前公认的对于不能手术的肝癌的最常用方法之一，客观应答率较高，可以明显提升肝癌患者的生存期。
一般认为，对于小肝癌施行立体定向放疗可作为追求根治性效果的治疗手段；而对于中晚期肝癌而言，放疗大多属于姑息性放疗，其目的是缓解或者减轻症状，改善生活质量，以及延长带瘤生存期。对于局限于肝内的大肝癌患者，一部分可通过局部放疗转化为可手术切除，从而可能达到根治目的。
免疫检查点抑制剂联合立体定向放疗治疗肝癌可能会起到协同增效的作用，但还需要更多的前瞻性临床研究加以证实，而且联合治疗的具体方式以及并发症防治等都需要进一步深入研究。
肝癌外科治疗和药物治疗的发展历程
肝癌的治疗涉及外科、内科、放射、介入等多个学科，前后共经历了100多年的发展历程。下面主要介绍肝癌外科和药物治疗的发展历程。
1. 肝癌外科治疗的发展历程
1888年，第1例肝癌切除术由德国外科医师朗根布赫（音译，Langenbuch）成功实施。现代的肝癌外科技术始于20世纪初期。在中国，肝脏外科开展较晚，肝脏一度被视为外科治疗的“禁地”，直到20世纪50年代，夏穗生和裘法祖教授报道了肝部分切除术治疗肝癌患者，填补了中国肝癌外科治疗的空白。
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1954年，库伊诺（音译，Couinaud）提出经典的肝脏8段分型。同一年代，吴孟超教授等提出了“五叶四段法”，肝脏切除手术进入了依据肝内血管走行进行选择性叶、段切除术的科学阶段。但不同于欧美国家（肝肿瘤多为转移性、无肝硬化），中国多数患者确诊时已是肝癌晚期且合并有肝炎、肝硬化，容易发生术中大量出血和术后肝功能衰竭等并发症，导致手术死亡率很高。
为解决这个问题，吴孟超教授首创了“常温下间歇肝门阻断切肝法”，减少了术中出血；同时尝试不规则的局部肝切除术、避免术后肝功能衰竭，有效提高了成功率。1963年，吴孟超团队又完成了中国首例肝中叶切除术，突破了肝中叶这一手术禁区，扩展了手术指征。
20世纪70年代，汤钊猷教授提出“亚临床肝癌”的概念，被国际肝病学奠基人汉斯·波普尔（音译，Hans Popper）称为“人类认识和治疗肝癌的重大进展”。70-90年代，“肝癌降期后手术”的观点提出，以及常温下无血切肝术、肝癌复发再切除、肝癌二期手术技术的建立，提高了手术成功率，延长了中晚期肝癌患者生存时间。1994年后，腹腔镜（微创）肝切除术开始在中国普及。
进入21世纪，肝切除术的适应症逐渐扩大，腹腔镜技术的发展让肝切除术突破了各个禁区；随着联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术的开展，许多原来不能切除的肝癌也得到了根治性切除的机会。近年来，中国肝癌切除术后5年生存率总体显著上升，已达到30%-50%。随着三维重建等技术的发展，肝癌外科逐渐进入精准化、数字化外科时代。肝癌切除的“禁区”已基本攻克，但对于中晚期肝癌的手术治疗仍存在许多争议，未来还需要更多高等级的循证医学证据来确立。
在肝移植方面，1963年，肝移植之父、斯塔尔（音译，Starzl）教授在美国匹兹堡完成了世界上第一例成功的肝移植手术。1977年，林言箴教授团队实施了中国首例原位肝移植，开辟了中国肝移植手术的先河，这也是亚洲第一例人体肝移植术。在20世纪80-90年代，肝移植技术快速发展，并于90年代末进入成熟期。腹腔镜、机器人等新技术的出现也推动了肝移植的发展。目前对于终末期肝病患者，肝移植已成为有效的治疗手段，虽然不能根治肝癌，但作为姑息性治疗却能带来良好的疗效。尤其对符合米兰标准的患者，肝移植术后5年生存率接近良性肝病。
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2. 肝癌药物治疗的发展历程
在不可手术切除的肝癌的综合治疗中，药物治疗发挥着重要作用。随着靶向药物的应用、免疫治疗的进步，药物治疗的疗效比过去有了显著提高。
早在20世纪50年代，多数传统的化疗药物包括多柔比星、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，都曾经被用来尝试治疗肝癌，但是单药有效率都比较低，可重复性差，药物毒性反应明显，且没有改善生存时间，因此肝癌化疗的应用多年来一直停滞不前。
在多药联用方面，包括奥沙利铂在内的FOLFOX4（还包括亚叶酸+氟尿嘧啶）化疗方案的整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期都优于传统化疗药物多柔比星，且患者的耐受性和安全性较好。因此，奥沙利铂在中国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。
2007年，第一个肝癌分子靶向药物——索拉非尼（sorafenib，商品名：多吉美）在晚期肝癌治疗上获得了成功，开启了肝癌靶向治疗时代。索拉非尼于2008年6月在中国获批上市，用于治疗无法手术或远处转移的肝癌患者。此后，索拉非尼长期被各国指南推荐为晚期肝癌的一线标准治疗用药。
2018年，在经历10年的沉寂、多项“PK”索拉非尼的临床试验都以失败告终后，终于诞生了第二个肝癌一线靶向治疗药物——仑伐替尼（lenvatinib，商品名：乐卫玛），先后在日本、中国获批用于不可切除肝癌患者的一线治疗。2021年，中国自主研发的创新药物多纳非尼（donafenib，商品名：泽普生）也在中国获批用于晚期肝癌一线靶向治疗。
当晚期肝癌一线治疗不耐受或出现肿瘤进展时，可更换二线靶向治疗药物。
瑞戈非尼（regorafenib，商品名：拜万戈）是第一个获批用于晚期肝癌二线治疗的分子靶向药物，2016年先后在美国和中国获批用于索拉非尼治疗后进展或耐药的晚期肝癌患者。2018年-2021年，后续获批的针对晚期肝癌可选择的二线治疗药物还有卡博替尼（cabozantinib，已在美国获批上市，暂未在中国上市）、雷莫西尤单抗（ramucirumab，商品名：希冉择）、阿帕替尼（apatinib，商品名：艾坦）等。
近年来，随着肿瘤免疫疗法的发展，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，已经成为晚期肝癌一线及二线治疗的主要治疗方案。PD-1抑制剂纳武利尤单抗于2017年在美国获批用于晚期肝癌的二线治疗（在中国暂未获批此适应症）。然而，单一PD-1抗体治疗晚期肝癌总体有效率并不理想，近年免疫检查点抑制剂在晚期肝癌的成功主要基于联合免疫治疗。
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2020年，阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名：泰圣奇）在中国获批用于肝癌的一线治疗，使肝癌一线治疗也有了免疫治疗的选择。同年，还有卡瑞利珠单抗（camrelizumab，商品名：艾瑞卡）在中国获批用于既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的肝细胞癌患者（即二线治疗）。2021年，替雷利珠单抗（tislelizumab，商品名：百泽安）在中国获批用于经过系统治疗失败的肝细胞癌患者的二线治疗。
近年来，另一种免疫检查点抑制剂——CTLA-4抑制剂也在晚期肝癌的治疗中崭露头角。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab，商品名：逸沃）联合纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：欧狄沃）治疗晚期肝癌在美国获批，成为首个二线治疗的双免疫疗法；2022年，CTLA-4抑制剂替西木单抗（tremelimumab）与PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab）的免疫联合疗法（STRIDE方案），在美国获批用于不可手术切除的肝细胞癌的一线治疗，其相关核心研究是第一个双免疫疗法在肝癌一线治疗中获得阳性结果的3期临床研究，具有重要的里程碑意义。
临床实践证明，肝癌需要多学科综合治疗才能进一步提高临床疗效。从20世纪90年代起，人们开始探索多种局部手段的联合治疗；自索拉非尼获批后，多学科综合治疗进入了局部与全身治疗联合的快速发展时代，大量关于手术、TACE、射频消融（ RFA）、肝移植联合靶向药物的研究层出不穷，肝癌的总体生存率大大提高。
相信未来，还会有越来越多的新疗法涌现出来，让肝癌患者能获得更高质量的长期生存。
自2006年10月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的肝癌相关药物如下：
注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年12月19日。如有遗漏，欢迎补充。
（NSCLC：非小细胞肺癌；SCLC：小细胞肺癌；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2；VEGF：血管内皮生长因子）
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参考资料
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