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射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一组高度异质性的以左心室舒张功能受损为主的疾病，其发生与增龄、肥胖、高血压、糖尿病、房颤等风险增加有关。替尔泊肽（tirzepatide）是一种长效的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1）双重受体激动剂，既往研究已证实，其可有效降低12%~21%的体重，已在美国和中国获批，用于治疗2型糖尿病以及肥胖和超重，但对于心血管结局的影响相关临床数据仍较少。
正在进行的2024年美国心脏协会（AHA）年会最新科学进展（Late Breaking Science，LBS）专场公布了SUMMIT试验最新研究结果，表明替尔泊肽可有效降低HFpEF患者心血管死因或心衰恶化的复合风险，并改善肥胖问题和整体健康状况。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
SUMMIT试验是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照试验，研究纳入体重指数（BMI）≥30 kg/m2的HFpEF患者（射血分数≥50%）731例。研究人员以1：1的比例随机将患者分配接受替尔泊肽（364例）或安慰剂（367例），皮下注射，每周一次，至少治疗52周。
研究结果显示，中位随访104周（26个月）时，替尔泊肽和安慰剂组分别有36例（9.9%）和56例（15.3%）的患者因心血管或心衰事件死亡，相比于安慰剂组，替尔泊肽组因心血管或心衰事件死亡风险降低了38%（HR=0.62，95%CI：0.41~0.95，P=0.026）。
替尔泊肽和安慰剂组分别有29例（8.0%）和526例（14.2%）的患者发生心衰恶化事件，相比于安慰剂组，替尔泊肽组心衰恶化事件风险降低了46%（HR=0.54，95%CI：0.34~0.85）。
▲替尔泊肽组（橙色）和安慰剂组（蓝色）心血管死因或心衰恶化事件的复合死亡（图片来源：参考文献[1]）
治疗第52周时，替尔泊肽组和安慰剂组堪萨斯心肌病问卷临床汇总评分（KCCQ-CSS，总分0~100分，分数越高，表明患者生活质量越好）较基线增加了19.5分，而安慰剂组增加了12.7分，替尔泊肽组比安慰剂组多增加了6.9分（P＜0.001），表明接受替尔泊肽治疗的患者，生活质量更高。
此外，研究人员还发现替尔泊肽组的6分钟步行距离 （评价患者的运动耐量） 增加了18 m，体重减轻了12%，C反应蛋白水平 （炎症衡量指标之一） 降低了34.9%，相比于安慰剂组，这些次要结局均显示出具有统计学意义的改善。
安全性方面，替尔泊肽组和安慰剂组分别有23例（6.3%）和5例（1.4%）患者因胃肠道不良事件停药，与此前替尔泊肽治疗超重/肥胖结局类似。
该研究第一作者兼通讯作者，来自贝勒医学院的Milton Packer教授表示：“这是首个在HFpEF伴肥胖患者中开展的以心衰结局作为主要预计研究终点的研究，结果证实通过药物治疗可改善这部分患者的临床结局”。总之，SUMMIT试验结果证实，相比于安慰剂，替尔泊肽可将心血管或心衰事件死亡风险降低38%，且患者生活质量更佳。
近年来，靶向GLP-1R/GIPR通路或更多重靶点的疗法研发活跃。除替尔泊肽外，目前全球还有10余款疗法处于中后期临床研发。这些GIPR激动剂的适应证普遍聚焦2型糖尿病和肥胖，也有部分疗法涉及代谢相关脂肪性肝病、心血管疾病等更广泛代谢性疾病。从药物类型来看，仍以注射剂型的多肽为主，此外还涌现出抗体-肽偶联物、Fc融合蛋白、口服小分子等更多样化的设计。
全球已上市或处于中后期临床研发的靶向GLP-1R/GIPR疗法
注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，数据截至2024年11月14日。如有遗漏，欢迎补充。
期待针对GLP-1R/GIPR通路的蓬勃发展的疗法将为广大代谢类疾病患者带来更丰富的治疗选择。
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参考资料
[1] Milton Packer, Michael R. Zile, Christopher M. Kramer, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. November 16, 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2410027
[2] Tirzepatide Reduces Heart Failure Events in HFpEF With Obesity. November 16, 2024. https://www.medscape.com/viewarticle/tirzepatide-reduces-heart-failure-events-hfpef-obesity-2024a1000kx5
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