不对称尿素常见于药品和生物活性化合物中。然而，设计策略来选择性地引入两种不同的胺来构建不对称脲仍然是一个挑战。
2024 年 11 月 14日，武汉大学雷爱文、中国科学院兰州化学物理研究所何林共同通讯在Science在线发表题为“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas”的研究论文。该研究采用了一种同步识别策略，利用自由基和亲核活化来区分仲胺和伯胺。
具体而言，铜催化剂优先将仲胺氧化为自由基，而钴催化剂将伯胺羰基化以产生钴酰胺。这些片段通过协同催化偶联产生具有高选择性的不对称脲，41种生物活性化合物和6种药物的修饰证明了这一点。
不对称尿素是临床批准的药物的常见成分，从抗精神病药（如卡吡嗪，到2022年将有20.4亿美元的市场）、抗艾滋病毒试剂（如利托那韦）、抗生素（如帕他霉素）到其他药物化合物。光气、二氧化碳和一氧化碳通常用作与胺构建块构建尿素衍生物的共反应物。然而，从胺合成不对称脲面临一个主要瓶颈—难以区分胺，这往往导致对称脲的竞争性生产。因此，迫切需要一种区分胺的策略。
为了实现这一目标，更深入地了解和精确地操纵胺的内在性质是至关重要的。然而，已知的反应模式通常依赖于特定的氧化还原活性或亲核性，这使得在单个位点同时结合两种不同的胺具有挑战性。一般来说，仲胺比伯胺更容易被氧化，因为它们的氧化电位更低。相反，与仲胺相比，伯胺具有较小的位阻，这可能允许优先攻击金属中心。以这些原则为指导，研究人员提出了一种“同步识别”策略，该策略依赖于氧化还原性质和亲核性的差异来识别不同的胺。
合成不对称尿素的策略（图源自Science）
具体来说，一种金属催化剂可以通过将仲胺氧化为自由基中间体来有效区分仲胺和伯胺，另一种催化剂可以通过立体控制的亲核羰基化过程优先与伯胺反应，得到金属酰胺。研究人员在利用Cu-Co双金属协同催化合成不对称脲中成功地证明了这一策略。该方法通过自由基和亲核活化分别以1:1的摩尔比区分仲胺和伯胺，产生具有显著选择性的不对称脲。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0149