在全球范围内，胃癌是第五大常见肿瘤，在肿瘤相关死亡原因中同样位列第五位，造成了极为严重的疾病负担。对于局限性胃癌，手术是主要的根治性手段。随着探索的深入，围手术期化疗已成为可切除胃癌的标准治疗手段，然而由于毒性及疾病进展，约40%~60%的患者无法完成既定的术后治疗。
与术后治疗相比，术前治疗可以让肿瘤退缩，且安全性表现更佳。在食管癌中，术前放化疗已经成为特定患者群的标准治疗，但在胃癌领域，术前放化疗应用于围手术期治疗的研究较为有限。基于以上背景，研究者设计了II/III期TPOGEAR研究，2017年，研究汇报了II期研究的结果，证实了术前放化疗的安全性和可行性。在今年的ESMO年会中，研究者汇报了III期研究结果，并入选为LBA摘要（LBA58），近期研究全文发表于The New England Journal of Medicine，医脉通编辑整理如下。
研究背景
既往的MAGIC研究提示，围手术期表柔比星+顺铂+5-FU（ECF方案）已被证实可改善患者总生存（OS），该策略由此成为可切除胃癌的标准治疗。随后，FLOT4-AIO试验表明，围手术期5-FU+LV+奥沙利铂+多西他赛（FLOT方案）疗效更佳，进而成为了此类患者的首选方案。进一步的，INT0116研究提示术后放化疗可以成为可切除胃癌的新治疗选择。然而CRITICS研究显示，对于接受术前化疗的患者，术后放化疗相较于术后化疗未能改善患者OS，这可能与术后治疗较低的完成率有关。因此，TPOGEAR研究探索了术前放化疗在可切除胃癌领域的应用，研究假设术前放化疗的应用可以提高患者的病理完全缓解（pCR）率，并最终改善总生存（OS）获益。在此，研究者汇报了最终的OS结果。
研究方法
TPOGEAR研究是一项随机、对照、国际性、II/III期临床试验，研究的纳入标准为T3或T4且经外科医生评估为可切除的胃或胃食管交界处癌（GC/GEJC）。患者随机（1:1）分配接受术前放化疗联合围手术期化疗（试验组）或单纯围手术期化疗（对照组），化疗策略包括ECF方案或FLOT方案，放化疗策略为放疗45 Gy/25f联合5-FU输注。研究的主要终点是OS，次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、病理完全缓解（pCR）率、毒性和生活质量。
研究结果
自2009年9月至2021年5月，研究共纳入10个国家70个中心的574例患者，其中试验组286例，对照组288例。两组间的患者基线整体平衡，如表1所示。
表1 患者基线
试验组和对照组接受手术的患者比例分别为84%和89%，其中80%和85%的患者接受的是治愈性手术，两组的R0切除率分别为92%和88%。病理缓解评估显示，试验组和对照组的pCR率分别为17%和8%。两组的显著病例缓解（MPR，定义为残存肿瘤占比为0~10%）率分别为50%和29%，同时试验组的T分期降期情况也更为显著。
中位随访67个月时，试验组和对照组的中位OS分别为46个月和49个月（HR=1.05，95%CI：0.83-1.31），在根据基线进行调整后分析后，结果仍然相似（HR=1.04，95%CI：0.83-1.30）。两组的3年OS率分别为55%和58%，5年OS率分别为44%和46%，如图1所示。
图1 OS分析
两组的中位PFS分别为31个月和32个月（HR=0.98，,95%CI：0.79-1.22），3年PFS率分别为47%和48%，5年PFS率均为40%，如图2所示。
图2 PFS分析
针对OS的亚组分析显示，未发现任何可明显从术前放化疗中获益的患者亚组，如图3所示。
图3 OS亚组分析
安全性分析显示，试验组和对照组的毒性表现相似。主要的急性毒性反应为胃肠道和血液毒性，两组≥3级手术并发症的发生率分别为18%和16%，术后30天或90天手术死亡率方面，两组无明显的组间差异。
研究结论
TOPGEAR研究的最终分析否决了研究者最初提出的假设，其结果显示，与单纯围手术期化疗相比，术前放化疗可以改善可切除GC/GEJC患者的疾病缓解情况，但并未提高患者的OS获益。根据现有数据，放疗在可切除GC/GEJC术前治疗中的作用微乎其微。未来，研究者将会继续进行事后分析，以确定可能从术前放化疗中获益的特定亚组患者群，为未来的研究设计提供更多的指导。
参考文献 Leong T, Smithers B M, Michael M, et al. Preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2024.
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