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乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性、人表皮生长因子2阴性（HR+/HER2-）亚型在所有乳腺癌中占比达70%，对于这部分患者，内分泌治疗是基石，但部分患者在一线治疗后会产生耐药，影响治疗效果。这种耐药通常由多种机制驱动，一种常见的机制是ERα编码基因ESR1突变。
目前获批的内分泌治疗药物中，选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群是HR+/HER2-乳腺癌患者的重要治疗选择之一，尤其在一线治疗失败后作为二线治疗应用。然而，氟维司群需通过肌肉注射，且月剂量限制在500 mg，不能完全降解雌激素受体（ER），其疗效受到一定限制。因此，开发更有效且具有口服生物利用度的SERD成为迫切需求。Camizestrant作为新一代口服SERD，也是ERα拮抗剂，既能抑制ERα驱动的肿瘤细胞生长，又能导致ERα受体的降解。既往研究已证实camizestrant单药或联合治疗在HR+/HER2-乳腺癌中的有效性和安全性，目前正处于3期临床研究阶段。
近日，肿瘤领域权威期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了SERENA-2的2期研究结果，结果显示，在既往接受过内分泌治疗的绝经后雌激素受体（ER）+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与氟维司群（500 mg/月）相比，camizestrant（75 mg/天和150 mg/天，两种剂量）显著改善无进展生存期（PFS）。这些研究结果支持进一步开发camizestrant作为这部分患者的新治疗选择，改变其治疗结局。
论文指出，在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线内分泌治疗中，camizestrant优于氟维司群，且解决了由ESR1突变引起的内分泌耐药问题。该研究结果显示，camizestrant有望成为ER+乳腺癌患者的内分泌二线治疗新标准，无论患者是否携带ESR1突变。
截图来源：The Lancet Oncology
SERENA-2是一项开放标签、多剂量、随机的2期临床研究，于2020年5月至2021年8月在亚洲、欧洲等多个国家和地区的74个医学中心开展，纳入了240例年龄≥18岁（中位年龄为60岁）、绝经后、经组织学或细胞学检查确诊为转移性或局部复发的ER+/HER2-乳腺癌患者，评估旨在评估不同剂量的camizestrant与氟维司群相比的疗效和安全性。
入组患者被按照1:1:1:1的比例随机分配。分别接受口服camizestrant，每日一次，剂量分别为75 mg（74例）、150 mg（73例）或300 mg（20例，由于其他研究中表明150 mg以上的剂量无明显疗效改善，该剂量组提前关闭且不纳入正式的疗效分析），可按需减少剂量；或肌肉注射氟维司群组500 mg（第1天、第15天和第29天进行注射，之后每4周注射一次；73例）。治疗以4周为一个周期，直至疾病进展。
在2022年8月30日主要分析的数据截止统计时，camizestrant 75 mg组和150 mg组的中位随访时间分别为16.6个月和16.3个月，氟维司群500 mg组则为14.7个月。该研究的主要终点为研究者评估的PFS，分析结果显示：
与氟维司群组相比，不同剂量的camizestrant经研究者评估的中位PFS均得到显著改善，近乎翻倍，camizestrant 75 mg组和150 mg组的患者疾病进展和死亡风险可分别降低41%（HR：0.59，90% CI：0.42-0.82；P=0.017，中位PFS：7.2个月VS 3.7个月）和36%（HR：0.64，90% CI：0.46-0.89；P=0.0090，中位PFS：7.7个月 VS 3.7个月）。
与氟维司群相比，不同剂量组的camizestrant在各个疗效次要终点上也展现出优势。具体来看：
camizestrant 75 mg组、150 mg组与氟维司群组的客观缓解率（ORR）分别为16%、17%和12%；
在第24周时，75 mg组、150 mg组与氟维司群组的24周临床获益率（CBR）分别为47%、49%和38%；
在数据截止时，camizestrant组的中位OS数据尚不成熟，有待更长期的随访揭示生存获益。
在预设的探索性分析中发现，在多个亚组中都观察到一致的PFS的获益，包括先前使用过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的患者、存在肝和/或肺转移的患者，以及在基线时循环肿瘤DNA中检测到ESR1突变的患者。
从安全性来看，不同剂量的camizestrant的安全性与既往研究中观察到的结果一致，在治疗中剂量调整较少，且未发现新的安全性问题。在任何一组中，发生常见的3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAEs）的患者均未超过2例。严重TRAEs在camizestrant组（75 mg、150 mg、300 mg）和氟维司群组发生的比例分别为8%、10%、10%和5%。未发生与治疗相关的死亡。
总体而言，该研究表明，对于绝经后转移性或局部复发的ER+/HER2-乳腺癌患者来说，每日75 mg和150 mg剂量的camizestrant单药治疗在PFS方面优于每月500 mg肌肉注射的氟维司群，这种改善具有统计学意义和临床意义。
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参考资料
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[2] Santos, R, Nasir, K, Shapiro, M. A Step Forward for Long-Acting PCSK9 Inhibition: Improvements Without a Breakthrough. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.09.019.
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