2024年11月04日 18:21北京
早诊早治一小步，赢得健康一大步。然而，2型糖尿病（T2DM）管理中临床惰性在国内外普遍存在。探寻行之有效的早期血糖管理策略，成为提升糖尿病控制水平的重要突破口。那么，临床惰性为何需引起重视？其危害是什么？如何有效应对？诸多降糖药物中，口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）对于改善临床惰性表现如何？在近日举办的第十五届天津糖尿病学术会议上，哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇教授就这一话题展开学术分享。
事不宜迟：重新审视T2DM血糖管理，寻找优化可能性
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临床惰性是T2DM患者血糖不达标的一大重要原因，涉及糖尿病管理各个环节
2022年发布的中国糖尿病地图显示，中国成人T2DM患病率已达14.92%[1]。近年来我国经治疗的T2DM患者血糖达标率有所提升，但仍不理想，全国性大型流调数据显示最高仅达50.1%[2-5]。而临床惰性正是T2DM患者长期血糖控制不达标的重要原因之一。
临床惰性存在于T2DM管理诸多层面，涉及临床医生、患者和医疗卫生系统（图1）[6]，发生在多个治疗环节。研究表明，HbA1c超出目标值1年内未接受强化治疗的患者比例，在饮食和运动干预、单药治疗、双药联合、三药联合中分别高达42%、67%、63%、61%；若将所有治疗步骤的延迟时间相加，从T2DM诊断到开始启用胰岛素，血糖不达标（HbA1c>7%）持续时间长达10年[7]。系统综述显示，全球范围内多数研究中T2DM患者强化治疗延迟比例超过50%，最高达85.5%，提示临床惰性广泛存在[8]。
图1. T2DM临床惰性不仅需要医疗卫生从业者关注，更需要患者配合
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临床惰性危害严重，且不利于β细胞功能保护，疾病早期是关键干预机会
临床惰性导致无法控制的高血糖持续时间延长，增加糖尿病并发症风险，降低预期寿命[9]。一项英国回顾性队列研究显示，T2DM患者诊断1年内未强化治疗且HbA1c持续≥7.0%显著增加心血管事件风险，每延迟强化1年，心梗、卒中、心衰、复合心血管事件的发生风险分别显著增加67%、51%、64%、62%[10,11]。美国研究表明，临床惰性持续1年、3年或7年，糖尿病并发症风险均显著增加，但以临床惰性持续7年的累积风险最高（图2）[12]。
图2. 延迟血糖管理时间越长，糖尿病并发症发生风险越高
中国横断面研究发现，与T2DM病程<1年者相比，有10年和20年糖尿病史者的β细胞功能分别下降13.59%和32.49%，病程越长，降幅越大[13]。β细胞功能衰竭在T2DM早期仍可挽救，病程10年以上者将无法逆转[14]。《2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识》[15]特别强调，高糖毒性、血糖波动是胰岛β细胞功能损伤的重要原因。早期干预和持久平稳的血糖控制有利于胰岛β细胞功能的长期保护。可见，把握T2DM早期的干预机会至关重要。有研究显示，在平均HbA1c接近目标值或处于糖尿病早期的患者中，临床惰性明显更高，亟需改善（图3）[16]。
图3. 处于疾病或治疗早期的糖尿病患者临床惰性更高
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改善临床惰性：早期强化治疗控糖达标显著，受到国内外权威指南推荐
美国和英国研究发现，单药治疗超过3个月血糖不达标的新诊断T2DM患者，早期强化治疗显著降低HbA1c不达标风险达43%[17]；而相比早期强化，中、晚期强化血糖达标概率分别降低22%和28%，晚期强化组血糖达标时间延迟近6个月[18]。早期强化治疗同样受到国内外权威指南推荐，是实现HbA1c早期达标、避免临床惰性的重要手段。2020中国CDS指南强调，对于新诊断、年轻、无严重并发症或合并症的T2DM患者，建议及早严格控制血糖，以降低糖尿病并发症的发生风险[19]。2024 ADA指南及2022 ADA/EASD共识均建议，对于新诊断T2DM患者，应选择足够效力的降糖药物以控糖达标[20,21]。GLP-1RA因多重优势脱颖而出，其口服剂型获批进入临床，则为早期有效血糖管理、改善临床惰性提供了更多可能。那么，口服GLP-1RA的具体数据表现如何呢？且看下文分析。
及时起始口服GLP-1RA治疗，助力早期有效血糖管理
PIONEER系列研究[22-33]涵盖不同病程阶段、各种背景用药的T2DM人群，包括大量T2DM早期患者，为口服GLP-1RA的早期应用提供了循证依据。从研究数据[22-25,28,30-33]来看，相较于安慰剂或活性对照药物，口服GLP-1RA早期应用均可显著降低HbA1c，显著提高HbA1c达标率，助力有效血糖管理。在以中国人群为主的PIONEER 11、12研究[32,33]中，口服GLP-1RA组的HbA1c降幅高达1.6%，血糖达标率高达92.3%。亚组分析显示，病程<1年的T2DM患者相较病程>1年者起始口服GLP-1RA治疗，HbA1c接近正常比例更高、达标可能性更大[34]。分析发现，口服GLP-1RA单药治疗8周左右即达标，联合二甲双胍治疗在中国人群中达标时间更早，且达标后均平稳维持[22,23,32,33]。而且，口服GLP-1RA灵活剂量给药，亦可快速实现HbA1c达标并长期维持[28,35]。研究还发现，口服GLP-1RA有效改善T2DM患者β细胞功能指标[22,23]，相较活性对照药物的降糖疗效显著更优且呈剂量依赖性[36]。此外，口服GLP-1RA还展示出良好的安全性[22-33]。
结语
临床惰性在全球普遍存在，延迟强化存在于T2DM各个治疗步骤，增加血糖负担及并发症风险，且不利于β细胞功能保护。国内外权威指南一致推荐早期起始强化治疗，实现HbA1c早期达标。PIONEER系列研究证实，口服GLP-1RA早期应用不仅可以快速实现血糖达标并长期维持，还能保护β细胞功能、提高患者依从性，且安全性良好。基于此，及时起始口服GLP-1RA治疗，可以助力T2DM患者早期有效血糖管理，更好地实现降糖达标，改善预后。