关键词：结肠癌 肝转移
病例讨论时间：2024-06-03
汇报者：汪洋 南京明基医院
01 病例介绍
病例摘要
患者：男，66岁，身高177cm，体重60kg，体表面积1.77m2 ，ECOG评分1分。
主诉：确诊结肠癌近4年
吸烟史、饮酒史：少量
既往史：既往有“丙肝”病史，曾口服“来迪派韦索磷布韦片”治疗三月。否认结核等传染病史，否认高血压、糖尿病、癫痫等慢性病史，否认其他手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。
2020年5月无明显诱因出现下腹部疼痛，多为晨起或进食后，为间断性隐痛，排便后可缓解。
2020-05-30至江苏大学附属医院消化内科门诊，查结肠镜示：横结肠处不规则菜花样新生物，占肠腔4/5圈（距离肛门60cm），新生物病理示：横结肠腺癌。
上腹部CT平扫+增强(2020-06-05，本院)：肝内多发结节，考虑转移瘤。右肾囊肿。
基因检测：未检测到KRAS/NRAS/BRAF V600E激活突变，APC第16外显子移码突变，SMAD4第7外显子截短突变，TP53第4外显子错义突变。
诊断：横结肠腺癌IV期（肝转移，KRAS/NRAS/BRAF野生型）
治疗经过
mFOLFOX6+西妥昔单抗治疗6周期后，复查MRI，提示肝脏转移瘤变少、变小。
2020-10-12于江苏省人民医院行横结肠癌根治术，肝脏肿瘤未探及。
术后病理：中分化、腺癌。肿瘤穿透固有肌层达浆膜层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织（T3）。肠周淋巴结未见癌转移（0/15），肠周脂肪结缔组织内另见癌结节2枚，大小直径0.3-0.4cm，肠上下切缘未见肿瘤累及。
术后MRI：肝脏多发异常强化灶，考虑异常灌注可能性大。
术前影像学检查：
术后影像学检查：
2020-11至2021-05行西妥昔单抗+mFOLFOX6 4周期后西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗，PFS 6个月；
2020-11至2022-03行西妥昔单抗+FOLFIR治疗，PFS 16个月；
2022-04至2023-01行西妥昔单抗+雷替曲塞治疗，PFS 9个月；
2023-02至2023-04行西妥昔单抗+曲氟尿苷嘧啶治疗，PFS 2个月；
2023-04至2024-01行贝伐珠单抗+曲氟尿苷嘧啶治疗，PFS 9个月；
2024-02至病例讨论时行贝伐珠单抗+信迪利单抗200mg+拓泊替康治疗。
影像学检查:
02 病例讨论
问题 1：对于RAS/BRAF野生型mCRC（特别是对于右半结肠癌患者），一线靶向选择应严格按照指南选择还是考虑其他因素？转化治疗后肝转移病灶很难根治，肝脏潜在病灶的后续管理有什么合适的方法？
江苏省中西医结合医院-肿瘤科-胡灿红：患者接受了靶向治疗和化疗，至今已有四年生存时间。目前，患者的肝脏病灶得到了良好的控制，尽管病灶多发，但体积较小，因此患者的生活质量仍然保持在较高水平。预计患者的生存期还有望进一步延长。
从这个病例中，我们观察到西妥昔单抗在右半结肠肿瘤治疗中的有效性。尽管先前的研究表明西妥昔单抗在左半结肠肿瘤中的疗效更佳，但本次病例显示在右半结肠中也取得了显著的治疗效果。因此，最新的NCCN指南更新了相关建议，取消了西妥昔单抗在左半结肠肿瘤治疗中的限制。
然而，目前临床证据表明，西妥昔单抗的跨线治疗尚缺乏足够的有效性证据。相比之下，贝伐珠单抗的跨线治疗则得到了一些临床证据的支持。在一线治疗进展后，可以在二线治疗中更换化疗方案，并与贝伐珠单抗联合使用，这已被证明是有益的。
今天的病例也让我们认识到，在结直肠癌的晚期治疗中，经典的治疗方案，如靶向治疗联合抗血管生成治疗和免疫治疗，是可行的选择。例如，贝伐珠单抗联合替雷利珠单抗的治疗方案，也显示出了良好的疗效。
综上所述，在多种综合治疗手段的支持下，晚期结直肠癌患者的总生存期可以得到显著延长，生存四年以上已不再是罕见情况。因此，结直肠癌的治疗前景是可观的，这反映了靶向治疗和免疫治疗在结直肠癌治疗中的重要价值。
南京医科大学第二附属医院-肿瘤科-陆彬彬：患者接受了基因检测，结果显示为KRAS、BRAF野生型，但在诊断时未考虑MSI（微卫星不稳定性）和MMR（错配修复）的表达水平。建议在诊断时进行免疫组化检测，以评估患者的MMR或MSI状态，因为免疫治疗可能对这类患者有效。
患者接受了FOLFIRI（5-FU/亚叶酸、伊立替康）和FOLFOX（5-FU/亚叶酸、奥沙利铂）联合西妥昔单抗的转化治疗。在治疗初期，患者的肿瘤退缩明显，肝脏转移灶不可见。遗憾的是，在手术探查时未能发现肝脏病灶，仅进行了结肠切除。有时，切除原发病灶可能会刺激转移病变的增长，这可能是患者在切除原发病灶后肝脏病灶逐渐增大的原因。
在患者肝脏病灶增大时，应重新评估手术机会，如果可能，进行二次手术切除肝脏病灶，可能会改善预后。在右半结肠癌的治疗中，虽然并非所有患者都能从西妥昔单抗中获益，但与左半结肠癌相比，右半结肠癌患者从西妥昔单抗治疗中获益的程度可能较低。
在转化治疗中，可以考虑使用西妥昔单抗联合mFOLFOX6（改良的叶酸、5-FU、奥沙利铂）的方案，因为研究表明这种联合方案的转化成功率高于单独使用贝伐珠单抗。对于跨线治疗，目前贝伐珠单抗的证据较多，而其他药物的跨线治疗证据较少。
在二线治疗中，如果西妥昔单抗维持治疗效果不佳，可以考虑更换为贝伐珠单抗联合化疗或其他治疗。此外，对于肝脏上的两个主要病灶，可以考虑局部治疗，如消融治疗或冷冻治疗，以减少对胆管的损伤。局部放疗或粒子植入治疗也是可行的方案。
目前，患者使用贝伐珠单抗联合方案的维持治疗效果很好，耐受性良好，可以继续使用。如果病灶无法控制，可以考虑进行局部处理，再联合其他治疗方案，以延长患者的生存时间。
南京医科大学第二附属医院-肿瘤科-王娟：这位结直肠癌患者经历了一系列个性化的治疗步骤。最初，患者接受了标准的西妥昔单抗联合FOLFOX方案化疗，并在病情稳定后，继续使用西妥昔单抗加卡培他滨进行维持治疗。随着病情的进展，治疗方案调整为继续使用西妥昔单抗，并更换化疗药物为FOLFIRI，这种策略在标准临床实践中并不常见。
对于肝脏转移灶的局部处理，包括了立体定向放疗(SBRT)、消融或介入治疗等方法。鉴于患者目前正在接受免疫治疗、贝伐珠单抗和TAS-102的联合治疗，如果肝脏病灶能够持续退缩或稳定，那么进行局部治疗是有必要的。对于肝转移灶，在新辅助治疗后虽然影像学上消失了，但仍有可能存在微小病灶，因此可以考虑使用普美显增强核磁共振成像来进一步明确。
此外，建议进行多学科团队(MDT)评估，包括外科、肝胆外科和普外科医生，以全面评估患者的状况，尤其是对于手术时发现的多发肝转移病灶。有时，尽管影像学上显示病灶消失，但手术中可能无法精确定位所有病灶。因此，外科医生的经验和技能在这种情况下至关重要。如果评估显示可以切除，那么应该考虑在第一次手术时尽可能地切除所有影像学可见的病灶，以减少复发风险。
患者已经经历了四年多的治疗，目前的总生存期是相当可观的。随着免疫治疗和靶向治疗药物的不断涌现，对于晚期结直肠癌患者，即使在三线或四线治疗之后，仍然有可能通过药物的重新组合来获得更好的治疗效果。这对于临床医生来说，是一个值得探索的问题。
03 MDT小结
该病例是一位64岁的晚期结直肠癌患者，在2010年行结肠癌根治术，2021年复发肝转移。当时，经过MDT讨论，患者被诊断为初治潜在可切除，分子分型显示为RAS和BRAF基因野生型。通过西妥昔单抗联合双药化疗的转化治疗，患者达到了显著的疗效。值得称赞的是，该病例在关键治疗节点均有MDT团队的参与。
该病例为66岁男性患者，诊断为横结肠腺癌IV期（肝转移，KRAS/NRAS/BRAF野生型 ）。这位患者经过mFOLFOX6联合西妥昔单抗、西妥昔单抗联合FOLFIRI等一系列治疗，目前生存时间达四年多，还在接受治疗中，算是一个比较成功的病例。
述评
南京明基医院-肿瘤科-王志宁：在结直肠癌的治疗中，药物选择相对有限，因此局部治疗的重要性日益凸显。这不仅考验着医生的专业知识，也要求医生与患者进行有效沟通，尤其是在涉及到胆管等复杂部位的治疗时。我们医院虽然已经开展了一些局部治疗，但像冷冻消融这样的技术还未实施。
此外，局部放疗，包括放射粒子植入，也是我们尚未开展的治疗方式。我认为放疗在某些情况下类似于外科手术，对医生的个体技术要求极高。这不仅关系到治疗的成功率，还涉及到并发症的控制，这些都与医生对治疗部位的精准把握密切相关。
总的来说，局部治疗在结直肠癌治疗中扮演着越来越重要的角色，但同时也带来了新的挑战，需要我们不断学习、探索和提高。
病例来源： 南京明基医院
编辑：momo
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