▎药明康德内容团队编辑
结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡第二大原因，约半数患者会进展为晚期结直肠癌。据世界卫生组织（WHO）数据，全球每年新增超过190万例结直肠癌患者，每年大约90万人死于结肠或直肠癌，其中转移性结直肠癌患者预后较差，5年生存率＜15%，开发新的治疗策略用于晚期结直肠癌很有必要。
目前，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）在恶性血液肿瘤的治疗中取得了突破，但CAR-T疗法如何在实体瘤治疗中发挥效应，仍然是临床面临的巨大挑战之一。寻找合适的治疗靶点是CAR-T疗法开展的基础，鸟苷酸环化酶C（GCC）表达于胃肠上皮细胞，是治疗结直肠癌及转移性结直肠癌（mCRC）的重要靶点。
近日，JAMA Oncology发表一项中国研究，表明对于接受过预治疗的转移性结直肠癌患者而言，接受GCC19CART治疗安全且可耐受。文章指出，这是作者团队所知的首次CAR-T疗法治疗难治性结直肠癌且观察到客观临床活性的研究。
截图来源：JAMA Oncology
研究团队解读
该研究通讯作者为吉林大学第一医院崔久嵬教授、斯丹赛生物技术公司肖磊博士。药明康德内容团队特邀崔久嵬教授和肖磊博士深度解读该研究。
药明康德内容团队：目前晚期结直肠癌难点？本次研究结果对临床治疗晚期结直肠癌有哪些价值？
研究团队：晚期结直肠癌的治疗面临诸多挑战，主要包括多发转移和对现有疗法的低应答率，尤其是肝转移患者，对现有治疗方案的反应更差。此外，晚期患者通常对常规药物耐受，疾病进展迅速，而可供选择的临床药物有限。这些因素限制了个体化治疗方案的制定，凸显了对新治疗方法的迫切需求。
在此背景下，GCC19CART疗法为晚期结直肠癌患者带来了新的治疗希望。在每公斤体重2X106 CAR-T细胞剂量水平下，GCC19CART疗法在接受多线标准治疗的转移性结直肠癌患者中，达到了57%的客观缓解率（ORR）和26.1个月的中位总生存期（mOS），有应答的患者在两年后仍然存活的几率约为75%，这一数据对于晚期患者来说极具意义。研究显示，GCC19CART对有肝转移的患者也表现出良好的疗效，这为难治性肝转移患者带来了新的希望。尽管出现了一些不良反应，如腹泻和细胞因子释放综合征（CRS），但大多数为可控的1-2级反应，未出现3级或以上的CRS。作为首个在难治性结直肠癌中显示客观临床活性的CAR-T疗法，GCC19CART为其他实体瘤的CAR-T治疗提供了宝贵的经验和信心。
药明康德内容团队：既往CAR-T治疗结直肠癌为什么难，难在哪里？本次CAR-T疗法有哪些创新之处，是否对更广泛实体瘤也有借鉴意义？
研究团队：CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体瘤，尤其是晚期结直肠癌的治疗中一直面临重大挑战。与血液肿瘤不同，CAR-T细胞在实体瘤患者的血液中难以有效激活和扩增，这导致能够浸润肿瘤的活化CAR-T细胞数量不足，严重影响治疗效果。实体瘤的微环境往往具有免疫抑制性，进一步限制了CAR-T细胞的功能发挥。这种"冷"的肿瘤微环境阻碍了CAR-T细胞的有效杀伤作用。
本次研究中GCC19CART疗法基于CoupledCAR平台技术，其创造性地整合了多个功能基因，并按时空顺序激活其表达，能够在没有与实体瘤抗原结合的情况下，使靶向实体肿瘤的CAR-T细胞在免疫系统内激活和扩增。这些CAR-T细胞随后有效地从免疫系统迁移到血液循环之外的肿瘤微环境，实现对肿瘤细胞的有效杀伤；同时，这些功能基因也会改善肿瘤微环境。CoupledCAR技术作为一种通用平台技术，通过更改实体瘤的肿瘤靶点，可以应用于各类实体瘤。这一创新不仅为结直肠癌的治疗提供了新的思路，也为更广泛的实体瘤治疗带来了借鉴意义。
药明康德内容团队：临床1期是一个科学转化到临床的关键环节，在这个过程中，有哪些关键因素推动研究取得积极结果？
研究团队：临床1期试验作为科学理论向临床实践转化的关键环节，其成功离不开多方面因素的协同作用。在GCC19CART这项突破性研究中，科学严谨的研究设计为试验奠定了坚实基础，严格的伦理审查和入组筛选确保了患者权益得到充分保护。专业的临床研究团队，包括经验丰富的肿瘤学专家、研究护士和协调员，为试验的顺利进行和数据质量提供了有力保障。研究者与申办方（企业）之间的紧密合作确保了资源的优质配置和问题的快速解决。此外，详细深入的数据分析不仅全面评估了疗效和安全性，还为后续研究提供了宝贵指导。这些因素的共同作用不仅确保了本次研究的成功，还为后续的临床研究铺平了道路，为推动更多创新疗法的临床转化提供了重要经验。
药明康德内容团队：关于CAR-T治疗实体瘤，您如何看待当前研究现状和未来临床应用前景？
研究团队：虽然CAR-T疗法在实体瘤治疗中的应用尚未完全突破，近期多项针对实体瘤的CAR-T细胞治疗研究成果令人振奋。这些研究不仅展示了CAR-T技术在实体瘤治疗中的潜力，还为克服长期以来困扰科研人员的技术障碍提供了创新思路。CAR-T疗法的持续创新和优化也将为更多患者带来新的治疗选择。尽管道路可能曲折，但CAR-T技术在实体瘤治疗领域的未来前景无疑是光明的，我们期待它能为更多癌症患者带来福音。
研究简介
GCC19CART是一种慢病毒载体转导的自体CAR-T细胞治疗产品，由靶向实体瘤的GCC CAR，CD19 CAR及细胞因子组成。其通过CD19 CAR促进实体瘤CAR-T细胞的体内扩增，使CAR-T细胞向肿瘤迁移和浸润，并且增加CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力。
这是一项单臂、非随机、单中心的临床1期试验，共纳入15例GCC表达阳性且既往接受多线治疗或标准治疗不耐受（中位数为3线）的转移性结直肠癌患者，所有患者均来自吉林大学第一医院。患者先接受减量的氟达拉滨(30 mg/m2)+环磷酰胺(300 mg/m2)方案清淋（Day-3），而后回输GCC19CART细胞（每公斤体重1X106 CAR-T细胞剂量水平或每公斤体重2X106CAR-T细胞剂量水平），单药单次回输，无其他联合用药，并监测临床情况。
研究结果显示，在接受任一剂量的总共15例患者中，6例（40%）达到部分缓解（PR），5例为疾病稳定（SD），4例病情进展(PD)，整体临床获益率（DCR）为73%（11/15）；而在每公斤体重2X106CAR-T细胞剂量水平下，ORR和DCR分别提升至57.1%（4/7）和100%（7/7）。接受每公斤体重2X106CAR-T细胞剂量水平治疗的患者，其无进展生存期（FPS）显著高于接受每公斤体重1X106CAR-T细胞剂量水平治疗的患者（6.0个月 vs. 1.9个月），且mOS达到了26.1个月。
▲患者治疗前后影像对比图（图片来源：参考文献[1]）
在安全性评估方面，GCC19CART治疗展现出不良反应可控且可管理的特征。研究中观察到的主要安全性问题是与靶向GCC的CAR-T细胞作用机制相关的腹泻。具体而言，93%（14/15）的患者出现了一过性腹泻，其中8名患者经历了3级腹泻，中位持续时间为5天。这种不良反应被认为是由于CAR-T细胞与肠上皮细胞上的GCC结合所致。值得注意的是，这些腹泻均为暂时且可控，其症状在接受包括糖皮质激素在内的药物治疗后得到了迅速有效缓解。除腹泻外，其他观察到的不良事件主要为1~2级，包括乳酸脱氢酶升高、贫血、低白蛋白血症以及CRS。
值得关注的是，研究未出现3级或以上的CRS，这一点对于CAR-T疗法的安全性评估尤为重要。整个研究过程中也未出现与治疗相关的死亡事件，这进一步证实了GCC19CART治疗在安全性方面的优势。这些安全性数据不仅为GCC19CART治疗提供了有力支持，也为后续的临床研究和潜在的广泛应用奠定了基础。
总之，本次研究结果表明，对于接受过多线的转移性结直肠癌患者而言，接受GCC19CART治疗安全可耐受；GCC19CART体内抗肿瘤活性明确，显著改善患者预后，为晚期转移性结直肠癌患者提供了新的治疗选择方案。
专家简介
崔久嵬 教授
主任医师，教授，博士生导师
★吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任
★吉林省生物治疗重点实验室负责人
★吉林大学肿瘤研究所副所长
★中国临床肿瘤学（CSCO）常务理事
★中国抗癌协会第一届青年理事会 副理事长
★中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 常务委员兼秘书长
★中国研究型医院生物治疗委员会副主任委员
★中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会 副主任委员
★吉林省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员
★中国肿瘤青年科学家奖获得者
★吉林省青年科技奖特别奖获得者
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参考资料
[1] Chen N, Pu C, Zhao L, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting CD19 and GCC in Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online September 19, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.3891
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