长期征集
日子很难，生活不容易，每个人都有自己的苦，有苦说不出的感觉，受苦的人最懂。
和吃苦相比，有苦难言，无人问津，可能比苦本身还难受。
重生之后，叶檀老师变了很多，变得能吃苦，吃自己的苦，吃别人的苦。
她说，有苦我们一起分担。
每周六，叶檀老师都会亲自回复，并在公众号上发出，有苦难言的朋友，如果你也想和叶檀老师倾诉，把你的故事，发送到邮箱yetanbusiness@163.com，叶檀老师看到，一定会回复。
记住，这世界还有人，关心你，在乎你，理解你。
文/云半间
2003年，赵本山在小品《心病》中，说过一句流传甚广的段子：
别信广告，看疗效。
这句话看似戏言，但对病人来说，透着真知。
一款药好不好，最重要的就是治疗效果，其他都是次要的。
治疗效果排第一，也意味着医药行业不可能出现拼多多，牺牲质量换来的低廉价格，于情于理于法都站不住。
最近，有关药效的“新闻”正引发广泛关注。
2024年9月4日，《红星新闻》发表了一篇文章《注射用阿奇霉素引发争议，仿制药和原研药到底有什么区别？》，探讨仿制药和原研药对患者的影响。
这篇文章缘于9月1日发表的一篇网络热文《很多进口药，悄无声息地消失了》。
一位住在杭州的宝爸吐槽，自己6岁的孩子得了支原体肺炎，去医院后，指定让注射国产阿奇霉素，商品名“巴珠”。
输液一天后，孩子回家，高烧不仅没退，还烧的更高了。39.6度的体温，让宝爸不得不再给孩子美林退热药，才熬过一夜。
第二天早上，孩子体温降到了38度以下了。
但是下午输液后，晚上又开始升温，体温又升到39.6度了。
半年以前，他另一个孩子得过同样的病，在杭州另一家医院用的是进口阿奇霉素，很快就痊愈了。
眼看孩子烧得难受，宝爸火急火燎，在朋友的建议下，他换了一家医院。
果断用上了美国辉瑞生产的进口阿奇霉素——“希舒美”。
结果是，当天晚上，高烧就降了下来，38度以下，不再抬头。
事后，宝爸后怕极了，他感慨到，如果杭州的孩子都用不上公认最有疗效的药物，其他地方呢？
集采之前，或者说药物国产替代之前，美国辉瑞生产的“希舒美”一直是首选，但现在很多医院，只开国产仿制药。
从杭州个案来看，同样的病，同样用阿奇霉素，一个原研，一个国产，疗效大为不同。
这两年，支原体肺炎流行，阿奇霉素一直是热门药，这样的事情可能会越来越多。
孩子是父母的心头肉，谁都怕孩子碰到这种事，可问题是，如果进口药和原研药越来越少了，国产仿制药在药效上跟不上节奏，那也许每个人都会成为潜在受害者。
这是巨大的隐忧。
最近，这股担忧引发了反弹，持相反观点的人认为，国产药不仅具有性价比优势，质量也能得到保证。
不同的人有不同的立场，这很正常，但如果你是杭州宝爸，你会如何判断？
中国是原料药大国
印度是仿制药强国
2015年8月17日，《三联生活周刊》发表了袁越的一篇文章《国产药的质量差在哪里？》，里面提到进口药、原研药和仿制药的区别。
国产药和进口药顾名思义，一个是国产，一个是进口。
其实未必。
在中国，我们所说的进口药，可能未必都在国外生产。
有很多跨国药企，是按照国外标准，在中国生产的 。严格意义上，这应该算是国产的，只是打着外国药企的牌子。
对于民众来说，在哪生产不重要，进口药这块牌子才是最具分量的。
为了减少混淆，我们还是按照民众的常识来区分，进口药就是外国品牌的药，国产药就是国内企业生产的药。
一款药如果在专利期内，被称为专利药，过了专利期，失去专利保护，有能力的药企就都也可以生产了。
后来生产的这些药叫仿制药，仿制谁呢？最开始受到专利保护的那个公司，此时该公司生产的药，名字从专利药变成了原研药。
仿制药，就其本质来说，与原研药具有相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的药品，属于原研药的替代品。
以阿奇霉素为例，最早是由克罗地亚Pliva公司研制合成，1988年由Sour Pliva公司率先在前南斯拉夫生产上市。
此后，Sour Pliva将全球阿奇霉素的生产和市场开发权转让给了美国辉瑞。1996年中国引进的“希舒美”，就是辉瑞公司生产的。
2005年希舒美专利期满，当年，中国仿制药纷纷上市。
中国有多少家企业生产阿奇霉素？
2023年10月21日，药智网查证的结果是，国内已批准的阿奇霉素药品批文高达629个。
涉及包括辉瑞在内的312家药企，其中手握批文数量最多的前10家药企中，国内药企达9家，可以说阿奇霉素早已实现国产化。
中国跟印度一样是仿制药大国，规模庞大。
《中国医药工业杂志》2019年第50卷第3期发表的论文《我国仿制药一致性评价沿革及评价方法分析》，里面提到，在中国本土企业生产的药品中，约有97％为仿制药。
此后有所下降。
中国药学科学院药物研究发布的《2023年中国仿制药发展报告》中，2023年化学仿制药的市场份额持续走低，在整体药品市场中从60%下滑至51%，在化学药市场中从79%下滑至73%。
仿制药占比下降，主要原因是带量采购“以价换量”。
不管是97%还是73%，这都是非常大的数字，关系到每一个人的生命安全。毕竟能在国外治疗、自费治疗的是少数。
国际上为了降低成本，也是以仿制药为主。
2022年4月15日，《中国经济周刊》转引美国医疗保健咨询公司昆泰公司（IQVIA）的数据，仿制药占美国所有处方药的90%左右，高于2005年的50%。
仿制药占比虽高，但利润较低。
《经济导报》认为，美国处方药市场，仿制药占比高达91%，只占该行业收入的16%左右。品牌药（或者专利药）在处方药中占比不到10%，收入却超过了80%。
仿制药靠的是数量庞大。
同为仿制药大国，印度和中国仿制药在世界上的认可度差别很大。
根据上述《三联生活周刊》袁越的文章，2009年出版的世界卫生组织统计年鉴显示，中国进入世卫组织采购目录的品种数量为6个，印度是194个，远超中国。
这一巨大差距的根本原因就是，中国大多数仿制药的质量达不到世卫组织的要求。
2017年8月14日《第一财经》的数据显示，已通过WHO预认证可以进入全球采购目录的中国药品和疫苗数量分别为22个和2个。
比2009年有进步，但还是远不及印度。
世卫组织的预认证制度，主要是针对特殊的疾病，例如艾滋、疟疾等，申请条件包括完整的研发、临床试验数据及获得上市批准的要求。紧急使用目录是在公共紧急情况下启动的机制，对于风险有一些宽容度。
从世卫组织的差别对待来看，印度可以被称为仿制药强国，而中国不是。
中国医药领域真正的世界身份是原料药大国。
1990年代中期，西方和日本生产了全球约90%原料药。
到了2017年，据英国药品和保健品监管部门估计，中国生产的原料药，已占据全球40%的份额。
《环球时报》2024年转引《西雅图时报》的报道，印度80%的仿制药关键原料依赖于中国。
美国原料药创新中心提供的数据则显示，美国大约45%制药所需的关键起始原料完全来自中国。
除了原料药，中国制药产业还有有个强项，就是抗疟药物。
在世界卫生组织的抗疟药物预认证中，中国是占比最高的国家，达到30%。
这让人联想起屠呦呦获得诺贝尔奖的青蒿素。
中国仿制药质量到底怎么样？
这个问题很难说。
我国仿制药质量争议很大，并且是个敏感话题，既牵涉健康，利益又太大。
在引发争议的《进口药消失》一文中，引述了浙江大学医学院附属儿童医院综合ICU主任叶盛的说法，并把他的说法理解为“病原体对国产阿奇霉素的耐药性非常高。”
对此，叶盛曾发微博澄清，这篇文章是恶意引用，他没有比较国产药和进口药的差别，讨论的是阿奇霉素这类药物，“对国产阿奇霉素耐药的病原体，对进口阿奇霉素也会耐药。”目前，该微博已删除。
2023年10月19日央广网报道，有医生说，我国支原体对阿奇霉素的耐药率为90%左右。
叶盛的澄清很有必要，一个专家卷入这样的话题，是自找不痛快，不是得罪上，就是得罪下。
不过 澄清并没有平息风波，丁香园社区的讨论仍然非常激烈。
讨论分成截然不同的两大阵营。有人说，国产阿奇霉素并不差。
另一些人明确提出，某些国产仿制药确实效果存疑。
不管是支持还是反对，基本上是从理论、逻辑和个体感受上说事，难以用大数据说话。
不仅普罗大众，专家意见也不一致。
武汉大学人民医院药学部的曾俊芬和宋金春发表《仿制药质量和疗效一致性评价思考》一文认为，在大多数常规情况下，通过一致性评价的仿制药在质量和疗效上可以替代原研药使用。
但不可否认，在临床试验中，仿制药和原研药之间，仿制药与仿制药之间，甚至同一个厂家的不同批次之间，都存在疗效和安全性差异。
国家医保局研究的结果是，仿制药与原研药一样。
近年来，国家医保局组织了多家医疗机构专门成立研究课题组，针对集采中选仿制药展开临床疗效与安全性真实世界研究。
2023年10月17日，国家医保局召开新闻发布会，介绍第二、三批国家组织药品集中采购中选仿制药临床疗效和安全性真实世界研究结果。
2021年6月，受国家医保局的委托，首都医科大学宣武院牵头全国16个省29家医疗机构对第二、三批国家组织集采的23个代表性品种，开展了临床疗效和安全性的真实世界研究。
两年来，共评价了38个厂牌的中选仿制药。
结果是，中选的仿制药临床疗效和安全性与原研药相当。
2024年6月8日，国家医保局又介绍了一项新的研究结果，针对第一批集采降压药氨氯地平，对比了集采后由原研换用中选仿制药的患者与继续使用原研药的患者的健康情况，无统计学显著差异，说明两组患者的心血管事件发生率和死亡发生率无差异。
从理论上，我国已经推出一致性评价，仿制药质量不会差。
2015年，国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，就是著名的“44 号文”，成为深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件，将提高仿制药质量作为五大改革目标之一。
按照要求，到2018年底前，要完成289种常用仿制药，涉及17740个批准文号以及药品生产企业1800多家，占全部化学药品制剂生产企业的61.7%。
仿制药只有实现跟原研药两个一致——药学等效性一致，生物等效性一致——才可能获得批准，这一批准也是药品参与集采的前提。
“生物等效性”解释起来简单。
专利药当中起作用的是小分子化合物，如果仿制药和专利药的小分子化合物在分子式和晶体结构等方面完全一样，在血液中的动态行为也非常相似，那么我们就可以认为两者是生物等效的，不用再看疗效了。
既然效果一致，仿制药和原研药质量和疗效上理应没有多大差别，批准生产集采的药不会是差药，更不可能是假药。
那是不是仿制药的效果就全面赶上原研药了呢？一是因为数据还不够全面，二是因为品牌形象，国际知名品牌较有优势。
根据三联周刊中袁越那篇文章的解释，制造仿制药有两步。
一是合成化学分子，小分子化学药核心物质是那个被申请了专利的化学分子。
中国优秀的化学家们，在合成化学分子方面很有心得。很快便摸到了窍门，合成出了和原料药相同的化学分子。这是制造仿制药最基本的要求，否则就是假药了。
除了化学分子，工艺环节是第二关。
药这个特殊产品，光是分子式相同还不行，晶型也必须合适，手性也得一致，更重要的是，合成过程中不能引入太多杂质。
仿制药有严格的工艺控制环节，要靠技术人员进行倒推，是对工业工艺水准的全方位的考验。
用患者进行品牌药和仿制药对照的毕竟是少数，大多是用健康人、甚至体外测试。
从复杂程度来说，仿制药尤其是首仿药绝对算高科技产品，是科学家和企业家心血的结晶。
尽管做出仿制药也不容易，但患者在医保内可以选择时，用的多是品牌原研药。
还是以阿奇霉素举例，药智数据医院销售数据显示，2022年国内阿奇霉素生产企业达116家，总销售额为13.71亿元，其中辉瑞的销售额高达6.52亿元，占总销售额的48%。
115家国内药企加起来和辉瑞打成平手。
事关生命安全，想要在药品上国产替代，并不是一件容易的事。
哪怕进行医药集采，哪怕国产仿制药已经有了长足进步，也很难在短期内获得患者心智。
如果想要尽快赢得国人信任，有两件事可以推进。
一是如丁香园社区里所建议的，由享受特殊医疗保障的人身先士卒，他们如果主要用国产仿制药，那是最有说服力的。
2024年9月2日的帖子里面有下面这句话：
这句话，估计是很多人想说的，人同此心。
二是严查坏了一锅汤的老鼠屎。
据药智网披露，从2011年开始到2021年间，阿奇霉素抽检质量不合格被通报的信息有41条（其中2条原因为被假冒）。
值得注意的是，在质量不合格（含假冒）的通报信息中，进口药企难觅踪影。严惩生产不合格仿制药的企业，是树立信心的基石之一。
未来进口药在什么地方买？
进口药一方面在增加，一方面在下降，只不过，渠道不一样了，药品不一样了。
2024年5月24日，《中国医疗保险》网发表的文章《进口阿奇霉素为何“撤网”》，里面披露的不完全统计数据，有161种进口药未在我国再注册。
其中，不乏有过去常用的知名药品，例如默克公司生产的二甲双胍，GSK公司生产的阿德福韦酯片等。
2023年9月25日，《赛柏蓝》的文章《一致性评价再划定“最后时限”》，统计了过去四年的再申请数据，相差无几。
估计中国仿制越成熟、仿制越多、价格越低的那些药品，进口药退出的速度越快。
一些不可替代的药物仍然会申请再注册。
如果国产仿制药质量过关，相信人们不会在乎能不能买到进口药。
就是对国产仿制药存疑，才会担心以后买不到进口药，就本质来说两者是同一个问题。
如果想要买进口药，买还是能买到，只是渠道不同了，大家要做好心理准备。
首先大家要清楚，在集采的大背景下，原研药有些是主动撤网，有些是被动撤网。
主动撤网的，即撤出各省搭建的医药采购平台，把原先展示的药品信息从平台上撤下来，医院无法通过平台采购该药品。
国家医保局微信公众号的信息是，前9批集采国产仿制药中选 1583个 ，进口原研药中选70个，仿制药占比超95%，已经是绝对优势。
大部分进口药和原研药越来越不愿意跟进降价战略，转而固守自己的科研优势。这是主动撤退的。
也有被动撤出的。国家医保部门并未对有原研药强制退网，但近些年有些省份的集中采购平台开始对这些药品进行价格监测、管控、发出要求调整的通知，直接或间接导致各类原研药“消失”。
那些同等质量层次的集体没有中选的药品，需要结合上海未中选最高价梯度降价后的价格进行调整。这里面牵涉到一个重要的概念，“上海红线价”。
创意民工9月7日的文章《原研药在医院“消失”背后》，介绍了这一价格。“红线价”从2018年开始在上海实行，对挂网价设置绿线参考、黄线提醒和红线拦截的三级标准。
价格一旦超过红线价（综合药品国内价格和国际价格之后得出的价格），议价结果将无法校验通过，相当于“挂网”失败，基本上是销售不了。
以前各省弹性较大，从去年到今年，药价治理进入全国统筹阶段，省际间药价的联动、统一成为工作重点，未中选药品的价格空间也在逐渐收紧。
以河北省为例。今年3月14日，河北省发布《关于开展第九批国家带量采购同通用名未中选药品挂网工作的通知》，其中提到：国家集采未中选药品，申报价格不得高于该品种上海红线价格及全国其他省份最低挂网价。该新政策直接导致110个药品不再符合挂网条件。
和河北省同一时段采用控价新标准的还有辽宁省。今年4月9日，辽宁省规定属于上海地区未中选最高价品种，需降价至不高于上海市红线价方可继续挂网采购。
现在不同地区的挂网政策依然保持一定独立性，部分地区依然为原研药保留价格壁垒。
比如，江苏省对原研药暂时有豁免权，不参与这套预警系统，同样被排除在外的还有短缺药品、急抢救药品、参比制剂和过评仿制药。
为原研药保留空间，既是给病人选择权，也是倒逼国内仿创药质量的一种方式，类似特斯拉的鲶鱼效应。
如果实在需要进口药怎么办呢？
有办法。
“撤网”主要是从公立医院的医药采购平台退出，民营医院、零售药店、网上药店基本不受撤网影响。
2024年9月7日，《界面新闻》发表的《进口药真的消失了吗》中说，一些可能无法在医院里买到的进口药，早已上架各大电商平台，从2018年集采开始之后就在推进。
例如，在饿了么、京东、天猫这些电商平台上，辉瑞阿奇霉素片（希舒美，0.25g*6片）的自费价格为49元；拜耳阿卡波糖片（拜唐苹，50mg*30片/盒）大约是8.5元一盒；赛诺菲硫酸氢氯吡格雷片（波立维，75mg*7片/盒）价格为15元。
从药品过往披露的合作信息看，辉瑞是第一家登陆天猫的跨国药企。在2023年的第六届进博会上，包括阿斯利康、武田、默沙东、赫力昂、欧加隆、施乐辉、艾伯维等在内的公司，都选择与京东健康开启或升级了合作。罗氏与美团买药、叮当快药等建立了合作关系。
进口原研药和高端医疗机构的合作也在加深，有高端商业医疗险的患者可以选择高端医疗机构。
今年3月8日，针对偏头痛的创新药瑞美吉泮落地北京和睦家医院，这一产品的获批时间是今年1月；罗氏的速福达（玛巴洛沙韦）获批后，也与和睦家医疗达成战略合作。
最新的外商独资医院政策无疑会推波助澜。
未来，在外商独资医院里，有望打开全球专利药之门，目前海南已经具备相关优势。
中国医药领域的改革非常明确，普惠用药要考虑同等质量下的价格优势，商业用药不考虑价格，应进都进，可以享受到国际优质的医疗服务。
原来的问题是，仿制药是不是好药。
如此一来，真正的问题变成了，我们什么时候才能用得起好药？
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作者：云半间编辑：椰子
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