来源：丁香学术
寻找食物、照顾后代、自我保护和社会化等先天或本能行为是基因编码的反应，对生存和繁殖成功至关重要。下丘脑不同核内的神经元调节这些行为的开始和维持。
近年来，贝勒医学院徐勇教授团队先后在Nature Medicine、Nature Metabolism等知名期刊发表多篇文章，揭示了中枢神经系统在调控肥胖、能量稳态等方面的重要作用。于 2024 年 7 月 2 日，联合 剑桥大学代谢研究实验室 I. Sadaf Farooqi 在Cell发表研究。该研究发现染色体 Xq23 上的微缺失破坏脑中瞬时受体电位通道 5 (TRPC5) 的表达。人类男性 TRPC5 缺失携带者表现出肥胖、焦虑和自闭症，这些症状在携带人类 TRPC5 功能缺失突变的雄性敲入小鼠中重现。携带 TRPC5 缺失的人类女性有严重的产后抑郁症。作为母亲，雌性敲入小鼠表现出快感缺乏和抑郁样行为，对后代的照顾行为受损。下丘脑室旁核（PVH）催产素（OXT）神经元中 TRPC5 的缺失导致两性肥胖和女性产后抑郁行为，而敲入小鼠催产素神经元中 TRPC5 的过表达可以逆转这些表型。总之，本研究证明 TRPC5 在介导人类生存的基本先天行为中起着关键作用。
图 1 相关研究（图源：[1]）
重度肥胖人群中发现 TRPC5 变异
TRPC5 缺失在人类中是否会影响生理功能？通过比较基因组，作者在两名男孩中发现了 Xq23 染色体上的微缺失，两人都患有严重肥胖并携带 TRPC5 缺失，这些缺失来自他们同样患有肥胖症的母亲。结合 984 名儿童期肥胖发病患者的外显子组测序数据，这些结果表明 TRPC5 的罕见变异会影响人群的摄食相关行为和 BMI。
图 2 人类 TRPC5 缺乏者的肥胖和焦虑行为（图源：[1]）
携带人类 TRPC5 突变的敲入小鼠存在行为异常
TRPC5 突变是否会导致肥胖和观察到的行为表型？为了探究该科学问题，研究人员建立了人类 TRPC5 缺失突变的敲入小鼠模型。在雄性小鼠中，TRPC5 缺失会导致肥胖、焦虑、社交能力下降和攻击行为增加。在雌性小鼠中，TRPC5 缺失导致产后抑郁行为和护理行为受损。
图 3 携带人类 TRPC5 突变的敲入小鼠存在行为异常（图源：[1]）
神经元中 TRPC5 的缺失导致焦虑、肥胖和抑郁等行为
神经元中 TRPC5 的缺失是否会影响小鼠行为？为了探究该科学问题，研究人员通过化学遗传等手段调控神经元活动。研究结果表明，POMC（下丘脑原核黑素皮质激素）神经元中的 TRPC5 介导厌食作用，这种作用在 TRPC5 缺失的敲入小鼠模型中显著降低。除了 POMC 神经元，TRPC5 还作用于 OXT 神经元来调节食物摄入和体重。在雄性和雌性 OXT- TRPC5 敲除小鼠中补充 OXT 将体重降低到正常水平，这表明 OXT 类似物/受体激动剂可以有效治疗由于 TRPC5 缺乏引起的人类肥胖。此外，从 OXT 神经元中敲除 TRPC5 重现了人类 TRPC5 缺失突变小鼠的行为缺陷。然而，OXT 神经元中 TRPC5 的恢复可减少 TRPC5 缺失小鼠的体重、焦虑和产后抑郁行为。总的来说，脑表达的 TRPC5 在哺乳动物物种进化保守的先天行为中起着关键作用。
图 4 神经元中 TRPC5 的缺失导致焦虑、肥胖和抑郁等行为（图源：[1]）
人类 TRPC5 的缺失会导致男性的觅食囤积行为、肥胖和焦虑，以及女性的 BMI 变化和产后抑郁症。这些表型在携带人类突变的敲入小鼠以及 PVH OXT 神经元中缺乏 TRPC5 表达的小鼠中重现。在敲入小鼠的 OXT 神经元中，病毒介导的 TRPC5 过表达逆转了这些表型，证明了这些发现的稳健性和因果关系。总的来说，本项研究为理解肥胖和产后抑郁等异常行为提供了证据，对人类生理和疾病的诊断、治疗和理解具有重要意义。
图 5 瞬时受体电位通道 5 的缺失导致肥胖和产后抑郁（图源：[1]）
此外，这也不是两个团队的第一次合作，2022 年 12 月 19 日，剑桥大学 I. Sadaf Farooqi 团队与贝勒医学院徐勇团队合作，在Nature Medicine期刊发表了题为：Human loss-of-function variants in the Serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior 的研究论文 [2]。首次揭示了五羟色胺 2C 受体参与调控人类的食欲、体重和行为，并进一步揭示背后的机制。
通讯作者：
I. Sadaf Farooqi，剑桥大学代谢与医学教授。她的团队研究调节人类食欲和体重的分子和生理途径，以及它们对肥胖症的破坏。一些参与调节体重的分子途径也调节血压和脂质代谢，并影响个体患心血管疾病的风险。
徐勇，贝勒医学院教授。实验室的主要研究方向是确定大脑中对新陈代谢控制和行为至关重要的新型神经回路，神经递质和细胞内分子。采用了 Cre-loxP / Flp-frt 策略生成独特的小鼠模型，并在特定的神经元群体中操纵感兴趣的基因，结合化学遗传学/光遗传学，光纤记录技术，电生理学和神经追踪方法，建立了特定神经网络在调节能量稳态，葡萄糖平衡和行为方面的生理相关性。
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参考资料：
Li et al., Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression, Cell (2024).
He et al., Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior, Nat Med. 2022;28(12):2537-2546.