自1922年诞生以来，二甲双胍的降糖、延寿功效陆续被发现，如今已成为许多抗衰爱好者的心头好。
要说起对胍胍最为关注的中国科学家，那可能就是中国科学院院士、厦门大学生命科学院教授林圣彩了。数十年以来，林圣彩院士始终致力于探索二甲双胍的核心通路AMPK背后的奥秘，并就此在nature等顶尖学术杂志上发表了多篇论文 [1-5]。
事实上，除了胍胍之外，高强度间歇训练、禁食等抗衰策略之所以行之有效，均和AMPK的成功激活有关。可以说，多亏了林院士的不断探索，我们才得以知晓隐藏它们背后的底层逻辑，并据此发现更多抗衰新方法。
就在最近，林圣彩院士偕同他的得意门生、现任厦门大学教授李梦琪在nature子刊Cell Research杂志上再发新文，阐述了在禁食等低葡萄糖条件下，AMPK促进谷氨酰胺代谢，让我们的机体避免“挨饿”的深层机制 [6]。
每当派派试图将热量限制、间歇性禁食等抗衰方法安利给身边的朋友时，常常会收到这样的回复：“我要是饿了，身体没能量了，咋办呢，自噬也不能凭空产生能量啊？”
类似这样的顾虑其实低估了我们机体的智能程度，事实上，虽然禁食、高强度运动等生理条件会导致血糖水平下降，但这时，我们体内的备用能量来源：脂肪酸和氨基酸就会出马，奉献自我，为机体供能 [7-9]。
图注：糖分（碳水化合物）、蛋白质（氨基酸）和脂肪是三大能量物质，图片来自网络
脂肪酸的主要来源是从甘油三酯中释放的长链氨基酸，它们一般被储存在脂肪组织中，在被动用后最终会被转化为乙酰辅酶A，进入三羧酸循环产出能量 [10, 11]。
我们的肌肉（骨骼肌）和肝脏则会存储另一大备用能量来源：氨基酸，其中以谷氨酰胺最为丰富 [12-15]。当机体检测到存在能量供应不足的风险时，各类氨基酸会在骨骼肌或肝脏中被分解或合成为谷氨酰胺，而谷氨酰胺则会直接参与代谢，为细胞提供快速能源。
图注：要想有效塑形，禁食的同时千万不要忘记锻炼，图片来源网络
我们今天的主角AMPK通路则被证实对于促进这两大备用能源的“燃烧”起到了关键作用。一方面，它能够抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）合成脂肪酸，从而促进酰基辅酶 A 转运到线粒体和脂肪酸氧化，让更多的资源被用于直接供能 [16] 。
另一方面，它还会通过抑制雷帕霉素复合物1 （mTORC1） [16]和真核延伸因子2（eEF2） [17]两大下游靶点来阻止氨基酸的合成，并通过促进自噬增加不稳定蛋白质降解 [18]，打出一套“组合拳”，增加机体内的游离氨基酸，以方便其被转化为谷氨酰胺直接参与供能 [19]。
图注：AMPK结构示意图
但这就迎来了一个问题，那就是当我们禁食时，到底是先掉肥肉（脂肪酸先消耗），还是先掉肌肉（氨基酸先消耗）？
这个问题看似简单，但却是很多健身爱好者不敢尝试禁食的重要理由，此前一直都没有得到科学的解答。
林圣彩和李梦琪教授在他们发表的这篇最新研究中给出了答案。
图注：本文通讯作者林圣彩院士，图片来源网络
研究团队首先对处于低葡萄糖状态的小鼠细胞中的棕榈酸和谷氨酰胺进行了标记，以测定其脂肪酸和谷氨酰胺分解的情况。
结果表明，在进入低葡萄糖状态仅仅2小时后，细胞中的谷氨酰胺迅速升高了，而脂肪酸相关代谢物的增加却要等到足足12小时之后，这表明在这一条件下，氨基酸的分解要远远比脂肪酸代谢更早开始。
图注：图a为谷氨酰胺的分解速率，2h（红色）后就出现了明显增加，图b为脂肪酸的分解速率，直到12h（蓝色）后才显著增加
同样的情况在小鼠体内也出现了，实验结果表明，当小鼠进入饥饿状态8小时后，小鼠肌肉和肝脏中的谷氨酰胺分解明显增加，而脂肪酸的分解则要晚上整整4个小时（进入饥饿状态12小时）。
这么看来，禁食开始后，最先掉的居然是肌肉，真是悲惨的事实。
那AMPK究竟是如何促进低葡萄糖状态下谷氨酰胺的利用的呢？
尽管此前的科学家们已经得出了一些结论，但研究团队依然决定进行深入探索。
1）AMPK-PDZD8
当研究团队分别敲除了小鼠骨骼肌中AMPK和mTOR通路相关的基因后，神奇的事情发生了。敲除AMPK相关基因后，小鼠体内谷氨酰胺的分解明显被阻断了，而敲除mTOR相关基因却完全没有效果，谷氨酰胺依旧在饥饿2小时后出现了显著的分解。
图注：在敲除AMPK相关基因（右侧）后，可以看到谷氨酰胺的分解产物增加显著减少甚至不变，说明谷氨酰胺的分解消耗可能已经停止
这其实就已经和前文中提到的过去科学家们的解释有些矛盾了，似乎AMPK才是谷氨酰胺分解的唯一管理者，它似乎通过了一些未知的途径促进了谷氨酰胺的优先消耗。
研究团队很快想到了他们在2019年发表的论文中报道的一个结果 [5]，即低葡萄糖状态细胞内的线粒体会更倾向于和内质网结合，形成MAM（线粒体相关内质网膜）的结构。因此，他们开始猜测，谷氨酰胺需要先进入MAM，才能被分解消耗产出能量。
图注：在这篇研究中，林圣彩院士指出根据营养或能量压力的不同，AMPK存在分级激活的情况
通过进一步筛选，研究团队很快就找到了问题的核心所在：位于MAM之上的12种蛋白质，它们在低葡萄糖状态的细胞中会优先磷酸化激活，其中有3种和AMPK直接相关。
在分别尝试敲除这三种蛋白质相关的基因之后，研究团队终于确定了连接AMPK和谷氨酰胺之间的那个关键先生：PDZD8，它会在第527个苏氨酸位点（T527）被AMPK磷酸化激活。
图注：敲除PDZD8后（红色），细胞中的ATP产量显著减少
更有趣的是，研究团队还发现，敲除PDZD8对脂肪酸的分解消耗完全没有影响，而抑制AMPK对PDZD8的磷酸化激活却能够完全阻止谷氨酰胺的分解，这表明PDZD8受到AMPK的直接调控，是谷氨酰胺分解消耗的必需品。
2）PDZD8-GLS1
GLS1（谷氨酰酶）能够将谷氨酰胺转化为谷氨酸，后者则会进入三羧酸循环产生能量，因此如果想要将谷氨酰胺作为备用能源使用，GLS1的活性也至关重要。
对此，研究团队进行了深入探索，他们发现GLS1的活性恰恰就受到PDZD8的调控：GLS1的活性在低葡萄糖环境下会显著提高，但AMPK相关基因或者PDZD8的敲除都会阻碍其活性提高。
图注：不管是敲除AMPK相关基因（a），还是阻碍PDZD8表达（b），都会显著降低GS1的活性
至此，一条AMPK调控谷氨酰胺分解的轴线清楚地呈现在了我们眼前。然而，研究团队却还没有停下他们探索的脚步。
读到这里，有些读者可能会发现，我们还有一个问题没有解答：凭什么谷氨酰胺的分解速度会比脂肪酸快上那么多呢？
对此，研究团队也给出了自己的解释，具体如下：
1）谷氨酰胺是一种丰富的氨基酸，在血清中的浓度约为500 μM，在禁食期间甚至更高 [20]，循环和肌肉间质中的游离脂肪酸浓度则要低上约低20倍 [21]。
2） 谷氨酰胺的氧化速度比脂肪酸快得多，谷氨酰胺要远比脂肪酸更快进入三羧酸循环。GLS1的活性在AMPK激活后会直接增强，而ACC活性的减弱却要晚得多，这可能和低葡萄糖状态早期缺乏ACC磷酸化的缺乏相关 [5]。
研究团队还惊喜地发现，即使在使用各种手段阻断了AMPK-PDZD8-GLS1轴后，低葡萄糖状态的小鼠体内的ATP水平并没有下降，线粒体的有氧呼吸也没有任何损害，这表明这条轴似乎并不是非必要不可的供能途径。
那它的存在究竟有着什么样的独特价值呢？
不幸的是，它似乎和促炎反应有关。实验数据表明，在急性细菌感染引发的低葡萄糖状态下，AMPK-PDZD8-GLS1轴会促使巨噬细胞启动免疫反应，分泌大量促炎因子——这反而会以进一步加速小数的死亡，而将其抑制就可以反转这一影响。
图注：阻碍PDZD8的表达（红色）能够显著降低IL-6、TNFα等促炎因子水平
虽然听起来有些不幸，但仔细想想，这样也挺好，反正AMPK-PDZD8-GLS1轴是通过燃烧肌肉蛋白来供能，那现在把它给抑制住，是不是就又能在禁食的同时避免肌肉流失，又能避免促炎因子的分泌呢？
图注：AMPK-PDZD8-GLS1通路概要
TIMEPIE点评
在派派看来，林圣彩院士的这篇新研究一方面的确为ANPK的相关研究指出了一条新的明确路径：围绕谷氨酰胺代谢的相关研究或许很快就会如雨后春笋般浮现，另一方面，这或许也给我们带来了一些健康抗衰的新启发：单单禁食或许的确会导致肌肉流失，但倘若我们配合其他手段，例如基因修饰，是否就可以通过抑制AMPK-PDZD8-GLS1通路，达到减肥+长寿的双赢呢？
作者介绍
本次研究的第一作者李梦琪教授和通讯作者林圣彩教授来自厦门大学生命科学学院。林圣彩教授同时也是中国科学院院士，在二甲双胍以及AMPK通路研究领域取得了世界瞩目的成就，他的代表性发现有AMPK活化的全新分支路径：“林通路” [22]、靶向“林通路”的新型激活剂：“辟谷精” [2]以及二甲双胍的全新靶蛋白：PEN2 [3]。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
—— TIMEPIE ——
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