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今日，和誉医药宣布，公司在2024年ESMO-GI大会上发布了自主研发药物依帕戈替尼联用阿替利珠单抗治疗晚期肝细胞癌（HCC）的最新临床试验数据。其中，依帕戈替尼220mg BID联用阿替利珠队列在FGF19过表达肝细胞癌患者中显示出突出的疗效, ORR达50%。值得注意的是，在之前接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者群体中，联合疗法的疗效同样显著，且安全性良好。
依帕戈替尼是一款高选择性小分子纤维原细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂；2021 年2 月，公司与罗氏达成合作，罗氏将向公司提供PD-L1 单抗阿替利珠单抗，用于联合ABSK011 治疗HCC。针对这一联合疗法取得的令人鼓舞的初步效果，公司计划进一步探索其在更早期阶段HCC病人中的二联或三联组合疗法。
关于依帕戈替尼
依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）通过与FGFR4 的激酶结合域结合抑制其催化活性，阻断下游通路激活达到抑制肿瘤生长的效果。
在肝癌细胞实验中，ABSK011 显示出比BLU554 更强的抑制细胞增殖能力；而且在可溶性及血浆蛋白结合等方面，也比BLU554有显著改善，使得ABSK011 在动物及人体中实现更高的游离药物接触，可望获得更好的靶向覆盖率及疗效。
ABSK011 抑制细胞增殖优于BLU554
ABSK011 与人/小鼠血浆蛋白的结合弱于BLU554
临床前实验中，ABSK011在多种HCC异种移植模型中显示出剂量依赖性抗肿瘤疗效，并且相较相同剂量水平的BLU554或索拉非尼具有更高疗效。
I 期数据显示，ABSK011口服后吸收迅速，系统性暴露随着剂量从 60mg 增加到240mg(每日一次)，以近似比例的方式增加。每日一次重复给药八天后， ABSK011 的浓度达到稳定状态，ABSK011 并无明显积累。ABSK011 在所有剂量下均可引起FGF19 靶向调节。
ABSK011 人体 PK数据良好
ABSK011 对FGF19调节效果突出
在2023年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，公司发布了一项评价ABSK-011在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性的I期临床研究。结果显示：（1）ABSK-011治疗肝细胞癌患者总体安全性和耐受性良好；（2）ABSK-011 BID队列在经治的FGF19过表达肝细胞癌患者中显示出突出的疗效，ORR 达40.7%。
关于FGFR4药物
FGFR（成纤维细胞生长因子受体）是一类高度保守且高表达的跨膜酪氨酸激酶受体RTK，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4 四种受体，均由胞外区-跨膜区-胞内酪氨酸激酶区三个部分组成，在调节细胞增殖和细胞存活方面起着关键作用。选择性地结合并抑制FGFR 的泛FGFR 抑制剂可以阻断FGFR相关信号通路，从而控制肿瘤细胞增殖和死亡。据统计，FGFR畸变主要发生于胆管癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等，每年全球约发生190万例。
FGFR 突变瘤种分布
由于FGFR4和FGFR1-3不同的结构基础，推动了FGFR4抑制剂的研发。其一，在FGFR中，FGFR4 的同源性最低，极大地改变它们对配体的特异性。其二，与FGFR1-3相比，FGFR4 在激酶结构域中含有一个独特的氨基酸，即C552 残基，这使得设计 FGFR4 特异性抑制剂成为可能。FGFR4特异性小分子抑制剂，包括 BLU-554、H3B-6527, FGF401和 INCB062079等都是通过共价结合位于激酶结构域铰链区的C552 残基以抑制 FGFR4 的激活。
研究表明，FGFR4 与其配体FGF19 形成的信号通路，在调节肝细胞胆汁酸代谢以及损伤后肝再生等方面发挥重要作用；FGF19在肝细胞癌和其他肿瘤类型中常发生扩增或过表达，约30%的肝细胞癌中发现FGF19过表达。全球超过35万例患者中出现异常的FGF19-FGFR4通路改变；由此导致全球每年约30万新增病例，中国每年约15万新增病例。
据不完全统计，目前尚无针对FGFR4开发的单靶点药物获批，在研产品涵盖反义疗法、单抗、CAR-T、ADC等。
关于晚期肝癌
肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，是46 个国家癌症死亡的三大原因之一，也是全球90 个国家癌症死亡的五大原因之一。根据预测，随着世界人口的增长，未来20 年的病例和死亡人数将持续上升。肝癌在我国尤其高发，根据GLOBOCAN 2020 公布的新数据，我国肝癌年新发病例达到41 万人，死亡人数高达39.1 万人。
肝癌的死亡案例和新发案例如此接近，进一步说明了肝癌的凶险。另一方面，由于肝癌发病隐匿，早期无特异性症状，很多肝癌患者确诊时就已经是晚期，治疗难度大，预后也更差。
2022 年以前的指南推荐一线疗法共有5 种，其中单药方案有3 个，除了多纳非尼以外，还有拜耳的索拉非尼和卫材的仑伐替尼两种选择，均是小分子靶向药。另外还有罗氏的“T+A”组合（PDL1免疫抑制剂阿替利珠单抗Tecentriq+贝伐珠单抗），以及信达生物的“双达”组合（信迪利单抗注射液+贝伐珠单抗注射液）。
目前，在晚期肝癌一线治疗研究中，多采取联合治疗方案，如免疫+分子靶向治疗，双免疫联合治疗；除此以外，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益，中位总生存期（OS）达到23.8个月，为目前晚期肝癌一线治疗最长OS获益组合。
晚期肝癌一线免疫联合治疗方案
据统计，中国肝癌药物市场规模由2016 年的30.5 亿元增长至2020 年的71.5亿元。随着创新药物不断获批，包括小分子靶向药和PD-1等单克隆抗体，中国肝癌市场预计将在2025 年达到252.8 亿元，并最终在2030 年达到452.1亿元，市场潜力广阔。
关于和誉医药
和誉医药成立于2016 年，是一家致力于发现与开发治疗癌症及其他疾病的新型、差异化疗法，研发驱动、临床阶段的生物制药公司。其核心竞争优势在于经验丰富的管理团队，发现小分子肿瘤精准治疗及小分子肿瘤免疫治疗等疗法的内部研发团队。
截至目前，公司已拥有由16种候选药物组成的产品管线，靶点集中在FGFR、EGFR 及KRAS等。
参考资料
1、公司官网
2、海通国际、华创证券、天风证券、申港证券、华源证券
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