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2024年6月26日，Verona Pharma（简称“Verona”）宣布，美国食品药品监督管理局(FDA) 批准 Ohtuvayre (ensifentrine) 用于成人慢性阻塞性肺病 (COPD) 的维持治疗。Ensifentrine是 20 多年来首个具有新颖作用机制的吸入性产品，为COPD患者提供了新的治疗选择。
关于Ensifentrine
Ensifentrine（恩塞芬汀）是一款由Verona开发的靶向磷酸二酯酶-3 (PDE3)和磷酸二酯酶-4 (PDE4)的双靶点抑制剂，对PDE3的亲和度是PDE4的3440倍。作为双重PDE3/4抑制剂，ensifentrine能够提供支气管扩张和抗炎双重作用，显著改善患者的呼吸功能和生活质量；除此以外，ensifentrine作为雾化吸入制剂，有助于避免胃肠道相关副作用。
作为COPD领域全新机制的药物，ensifentrine的意义在于在原有的3种传统机制的基础上带来额外的临床获益，而非击败传统MOA做替代疗法。FDA的获批主要基于两项 III 期试验（ENHANCE-1 和 ENHANCE-2）的积极数据，这两项试验分别评估了ensifentrine 作为单一疗法或作为长效毒蕈碱拮抗剂或长效 β 激动剂的附加药物在40 岁至 80 岁的中重度 COPD 患者中的疗效和安全性；该研究纳入了50%的LAMA/LABA，以及20%的ICS背景疗法，同时选择与安慰剂做对照，结果显示：
在 24 周内，COPD恶化的比率和风险降低36%-42%；
第 12 周，经安慰剂校正，给药后 0 至 12 小时平均 FEV1 曲线下面积的较基线变化为87-94 毫升；
从统计学（ENHANCE-1）或临床（ENHANCE-1和 ENHANCE-2）结果来看，患者生活质量显著改善；
各个亚组（包括性别、年龄、吸烟状况、COPD严重程度、背景药物、吸入性皮质类固醇使用、慢性支气管炎和地理区域）的改善情况一致。
药物总体安全性良好，安慰剂组因副作用停药的患者更多，Ensifentrine比安慰剂组更多的副作用包括高血压、背痛、鼻咽炎等。
Verona计划在本品获批后立即上市推广，公司保留100%美国权益，中国区已授权Nuance Pharma(优锐)，欧洲区待授权。优锐医药于2023年2月24日启动ensifentrine（3mg，每日2次）治疗COPD的中国III期临床试验，预计将于2025年2月完成。
由于ensifentrine具有较好的气管舒张及消炎功能，其潜在空间并不仅局限于COPD，还包括其他肺功能不足的适应症，例如哮喘、囊性纤维化(CF)、非CF支气管扩张症。根据SeekingAlpha预测，Ensifentrine销售峰值约为21-36亿美元/年。
关于PDE3/4抑制剂
PDE3调节气道平滑肌中的cAMP和cGMP，从而调节支气管张力；PDE4调节cAMP并参与炎症细胞活化和迁移，从而调节炎症反应和免疫细胞的活化。因此，抑制PDE3导致气道平滑肌松弛，抑制PDE4具有抗炎作用。研究显示，与单独抑制PDE3或PDE4相比，双重抑制PDE3和PDE4显示出在支气管扩张和抑制炎症反应两方面的协同或增强效应。
除ensifentrine外，TQC3721是正大天晴研发的一款PDE3/4抑制剂，2022年5月开启了针对COPD的II期临床；若疗效积极、安全性良好，有望成为第一个上市的国产PDE3/4抑制剂。除此以外，国内恒瑞、璞正医药亦有产品布局。
部分国内PDE3/4抑制剂的开发情况
关于COPD
COPD 是一种以气流受限为特点的常见呼吸系统疾病，患病率高、致残致死率高、病程且治疗周期长，其三个主要症状是呼吸困难、慢性咳嗽和咳痰。据世卫组织预计，COPD 将在2030 年成为全世界第三位主要死因；预计2060年会有超540万人死于COPD。
根据Frost & Sullivan 统计，2019 年全球COPD 患者基数约4.57亿人，预计2024 年约5.28亿人，2019-2024 CAGR 约3.0%；2019 年国内COPD 患者数量约1.04亿人，预计2024 年患者基数约1.08 亿人，2019-2024 CAGR 约0.7%。
全球COPD 患者基数较大（亿人）
国内COPD 患者数量持续增加（亿人）
根据中华医学会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）》，国内临床上针对COPD 治疗使用的主要药物包括支气管舒张剂与吸入性糖皮质激素（ICS）；其中支气管舒张剂包括β2 受体激动剂（短效SABA 或长效LABA）、抗胆碱能药物（短效SAMA 和长效LAMA）与茶碱类药物。临床研究表明，不同作用机制的支气管舒张剂联合治疗优于单一支气管舒张剂治疗这些药物联合治疗优于单一支气管舒张剂治疗；但现有治疗方案整体以缓解疾病症状为主，且用药频率高患者依从性较差。
随着全球人口老龄化，叠加电子烟的流行趋势，COPD市场正在加速扩大。美国每年COPD相关花费达到400亿美元，当前仅维持治疗市场就占100亿美元。预计2030年全球药物空间将达到254亿美元，2022-2030年CAGR接近5%。
参考资料
1、公司官网
2、华福证券、海通国际、药融云、科睿唯安、开源证券
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