前 言
2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，重磅研究接连亮相，铺开一幕幕学术盛宴。表皮生长因子受体（EGFR）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床治疗领域更是百家争艳，EGFR敏感突变与罕见突变亮点涌现。值此，医脉通特邀四川省肿瘤医院李娟教授分享此次ASCO大会中关于EGFR阳性晚期NSCLC临床诊疗领域最新研究进展，以期为未来的临床实践提供新的思路和方法。
专家简介
李娟 教授
肿瘤学博士，主任医师，硕士研究生导师
四川省肿瘤医院肿瘤内科副主任
美国梅奥诊所访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会医学伦理学专委会委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会主任委员
四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会候任主任委员
四川省医学会循证医学专委会副主任委员
四川省女医师协会肿瘤学专委会副主任委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员
疗效和便利并存，Amivantamab无畏高危，提升EGFR阳性NSCLC患者治疗体验
医脉通：EGFR是NSCLC靶向治疗领域研究的最为深入的靶点，新型EGFR靶向药物可谓是层出不穷，EGFR阳性晚期NSCLC相关研究进展在各大肿瘤学会议中比比皆是，此次ASCO大会同样不例外，作为国内肺癌领域的顶尖学者，您认为今年ASCO大会中针对EGFR阳性晚期NSCLC领域值得关注的研究有哪些？
李娟教授
本次ASCO大会报道了多项EGFR阳性晚期NSCLC相关研究最新进展，EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗方面报道了MARIPOSA研究以及PALOMA-3研究等研究最新数据。其中MARIPOSA研究[1-4]是一项评估EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合Lazertinib对比TKI单药（奥希替尼、Lazertinib）一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变晚期NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，其研究成果此前已在2023 ESMO、2023 ESMO Asia和2024 ELCC大会上亮相，显示该联合治疗相较于奥希替尼单药能显著延长包括伴有脑转移在内的多种类型患者的无进展生存期（PFS）。
此外，MARIPOSA研究还特别关注合并TP53突变、以及基线有脑转移或肝转移等高危患者，高达89%合并有至少一项高危因素。此次ASCO大会，研究者进一步更新了MARIPOSA研究中高危患者的数据。研究通过循环肿瘤DNA（ctDNA）二代测序技术（NGS）检测患者基线时血液中的致癌驱动基因，并使用ctDNA微滴式数字聚合酶链反应（ddPCR）分析患者基线时以及治疗第3周期第1天（C3D1，第9周）血液中的EGFR 19号外显子缺失（19del）以及21号外显子 L858R突变情况。
结果显示，Amivantamab联合Lazertinib组与奥希替尼组分别有320例以及316例患者在基线时进行了NGS检测，在合并TP53共突变患者中，Amivantamab联合Lazertinib组患者中位PFS为18.2个月，奥希替尼组患者为12.9个月（HR 0.65，P=0.003），取得明显获益。此外，基线检测到ctDNA的患者中，Amivantamab联合Lazertinib组中位PFS同样显著优于奥希替尼组（20.3个月 vs. 14.8个月，HR 0.68，P=0.002），C3D1时无论患者ctDNA清除与否，Amivantamab联合Lazertinib组患者PFS均优于奥希替尼组。ctDNA显著清除的患者中，两组患者中位PFS分别为24.0个月与16.5个月（HR 0.64，P=0.004）；ctDNA未显著清除患者中，两组中位PFS分别为16.5个月与9.1个月（HR 0.48，P=0.014）。对于基线伴有肝转移的患者，Amivantamab联合Lazertinib同样可显著延长其PFS（18.2个月 vs. 11.0个月，HR 0.58，P=0.017）。
表1 MARIPOSA研究中基线伴有高危因素患者的PFS
由此可见，在具有高危因素的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中，相较于奥希替尼单药，Amivantamab联合Lazertinib可显著改善患者生存，其PFS获益与未具有高危预后风险因素人群的获益一致。这意味着Amivantamab联合Lazertinib未来将有望成为EGFR阳性晚期NSCLC极具前景的一线治疗选择。
剂型的选择对药物疗效的发挥、给药过程的便利性，以及患者用药的安全性均产生着至关重要的影响。此次ASCO大会还首次报道了全球多中心、Ⅲ期、随机对照临床研究PALOMA-3研究结果[5]，该研究比较了现已获FDA批准的Amivantamab静脉注射（IV）制剂或皮下注射（SC）制剂联合Lazertinib治疗难治性EGFR阳性晚期NSCLC的疗效与安全性。研究结果显示，SC制剂组对比IV制剂组具有非劣效的药代动力学及ORR。SC制剂组与IV制剂组患者ORR分别为30%与33% (RR=0.92，P=0.001)。疗效终点一致地倾向于SC制剂，包括总生存期（OS）的优势（HR=0.62）。在安全性方面，SC制剂组的输注相关反应（IRR）发生率大幅度降低，仅为IV制剂组的五分之一（13% vs. 66%）。两组均有80%的患者接受了预防性抗凝治疗，静脉血栓栓塞的发生率和严重程度得到了显著降低。在给药便利性方面，SC制剂的平均给药时间不足5min，显著短于IV制剂（5h）。综上所述，Amivantamab SC制剂可在为患者提供快速、方便的给药体验的同时，还显著降低IRR发生率，明显改善了患者与医护人员的治疗体验，预示着其在未来治疗EGFR阳性晚期NSCLC中的应用潜力。
表2 PALOMA-3研究患者疗效数据
除此之外，在EGFR阳性NSCLC后线治疗领域，一项评估Ivonescimab（PD-1/VEGF双抗）或安慰剂联合化疗用于治疗EGFR-TKI耐药的EGFR阳性晚期NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期研究——HARMONi-A研究[6]同样值得关注。该研究显示，相较于单纯化疗，Ivonescimab联合化疗可显著改善患者PFS（7.06个月 vs. 4.80个月，HR 0.46，P<0.0001）与患者ORR（50.6% vs. 35.4%），并具有良好的安全性，且在3代TKI耐药、脑转移、EGFR 19del、EGFR T790M阳性等多个亚组中Ivonescimab联合化疗均具有更优的疗效。
值得一提的是，还有一项评估Ⅲ期不可手术EGFR阳性NSCLC患者放化疗后接受奥希替尼巩固治疗的疗效与安全性的Ⅲ期试验——LAURA研究[7]。数据显示，与安慰剂组相比，奥希替尼组患者BICR评估的PFS（39.1个月vs. 5.6个月，HR=0.16，P<0.001）得到显著改善。OS数据尚未成熟（成熟度20%），尽管安慰剂组有81%的患者在进展后交叉至奥希替尼治疗，但奥希替尼组依然显示出OS获益趋势（HR=0.81）。奥希替尼的安全性和耐受性与其既定特征一致，并未出现新的安全性问题。该研究提示，奥希替尼巩固治疗可能成为EGFR阳性Ⅲ期不可切除NSCLC新的标准治疗方案。
敏感和罕见全涵，Amivantamab开疆拓土，延长EGFR阳性NSCLC患者生命线
医脉通：近年来，关于EGFR罕见突变NSCLC临床研究不断取得突破性进展，能否请您为我们介绍一下，此次ASCO年会中您所关注的EGFR罕见突变NSCLC相关临床研究有哪些？
李娟教授
EGFR罕见突变包括20外显子插入（ex20ins）和非经典突变（如G719X、S768I、L861Q和其他）。非经典EGFR突变约占EGFR突变的5-10%，患者预后较差。CHRYSALIS-2研究[8]队列C纳入了既往接受不超过2线治疗的，EGFR非经典突变晚期NSCLC患者，并接受Amivantamab联合Lazertinib进行治疗。截至2023年12月4日，105例患者接受了Amivantamab联合Lazertinib治疗，中位随访时间为13.8个月，最常见的突变是G719X（54%）、L861Q（24%）和S768I（22%）。研究结果显示，患者ORR为52%。初治亚组（n=49）患者ORR为57%，中位PFS为19.5个月，中位OS未达到。在获得缓解的患者中，78%的患者DoR≥6 个月；后线亚组中，先前接受过TKI治疗（n=56）的ORR为48%，中位PFS为7.8个月，中位OS 22.8月。18名出现缓解的患者中，56%的患者DoR≥6个月。结合先前公布的研究数据，Amivantamab与Lazertinib的联合疗法已被证实能为所有EGFR突变类型（包括EGFR敏感突变、EGFR ex20ins及其他非经典EGFR突变）晚期NSCLC患者带来治疗获益。
表3 CHRYSALIS-2研究队列C各人群获益
此次ASCO大会中关于EGFR罕见突变NSCLC还有多项值得关注与期待的研究。ACHILLES/TORG1834研究是一项比较阿法替尼和化疗一线治疗 EGFR 罕见突变NSCLC的Ⅲ期研究。此前，该研究已证明阿法替尼相较于化疗可改善EGFR罕见突变患者PFS。此次ASCO大会，研究人员进一步公布了该研究的OS结果[9]。研究结果显示，相较于化疗，阿法替尼并未显著改善患者OS（HR 0.989，P=0.9772，OS成熟度26.6%），但在亚组分析中，阿法替尼多数亚组患者PFS均优于化疗组患者。可见在EGFR主要罕见突变以及复合突变患者中，阿法替尼可展现出一定PFS获益，但研究OS尚不成熟，未来需进一步观察跟进。
与此同时，EGFR ex20ins突变NSCLC的靶向治疗探索也在积极开展中。WU-KONG 1研究[10]评估了舒沃替尼在EGFR ex20ins NSCLC经治患者中的抗肿瘤作用。研究结果显示，在接受舒沃替尼300mg QD的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）进行治疗的患者中，经IRC评估的最佳ORR为53.3%，cORR为44.9%，中位DoR尚未达到，9个月DoR率为57%。研究中，13.1%（14/107）的患者既往使用Amivantamab，但不论患者是否接受过Amivantamab治疗，均具有相似的最佳ORR，分别为50%和53.8%。舒沃替尼安全性数据与既往其他临床研究中所报道的结果相似。最常见的TRAE包括腹泻和磷酸肌酸激酶升高等，大多数TRAE为1-2级，安全性可控可耐受。
总 结
2024 ASCO大会的肺癌领域，创新疗法层出不穷，彰显了该领域研究的深刻变革与显著进步。除上述研究外，TROP2 ADC等新型抗肿瘤治疗药物用于治疗EGFR阳性NSCLC的相关研究同样在此次ASCO大会中得到了公布。相信随着精准医学的不断探索深入，EGFR阳性晚期NSCLC领域能取得更多颠覆性成果，从而为更多的肺癌患者赢得“治愈”的希望！
参考文献：
[1]Enriqueta Felip, Byoung Chul Cho, Vanesa Gutiérrez, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with biomarkers of high-risk disease: A secondary analysis from the phase 3 MARIPOSA study. 2024 ASCO, 8504.
[2]B.C. Cho, E. Felip, A.I. Spira, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial. 2023 ESMO, LBA 14.
[3]Shun Lu, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment among Asian patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）: MARIPOSA subgroup analysis. 2023 ESMO ASIA LBA10.
[4]Maria Rosario Garcia Campelo, et al. Effect of amivantamab dose interruptions on efficacy and safety of first-line amivantamab plus lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC: Exploratory analyses from the MARIPOSA study. 2024 ELCC, 5MO.
[5]Natasha B. Leighl, Hiroaki Akamatsu, Sun Min Lim, et al. Subcutaneous amivantamab vs intravenous amivantamab, both in combination with lazertinib, in refractory EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results, including overall survival (OS), from the global, phase 3, randomized controlled PALOMA-3 trial. 2024 ASCO LBA8505.
[6]Li Zhang, Wenfeng Fang, Yuanyuan Zhao, et al. Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant nonsquamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor treatment (HARMONi-A): A randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial. 2024 ASCO, 8508.
[7]Suresh S. Ramalingam, Terufumi Kato, et al. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable stage (stg) III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: Primary results of the phase 3 LAURA study. 2024 ASCO, LBA4.
[8]Byoung Chul Cho, Yongsheng Wang, Enriqueta Felip, et al. Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from CHRYSALIS-2. 2024 ASCO, 8516.
[9]Yuki Sato, Satoru Miura, Toshihiro Misumi, et al. Survival outcomes and subgroup analyses derived from a phase III randomized trial comparing afatinib to chemotherapy in treatment-naive non-small cell lung cancer with a sensitizing uncommon epidermal growth factor receptor mutation (ACHILLES/TORG1834). 2024 ASCO, 8588.
[10]James Chih-Hsin Yang, Ludovic Doucet, Mengzhao Wang, et al. A multinational pivotal study of sunvozertinib in platinum pretreated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations: Primary analysis of WU-KONG1 study. 2024 ASCO, 8513.
CRC: EM-160280
Approved Date: 2023/6/25
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