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近日，同宜医药宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）再次批准公司第二代Bi-XDC双配体偶联药物CBP-1019的孤儿药资格认定（ODD），用于治疗小细胞肺癌（SCLC）。此前，CBP-1019已被FDA授予治疗胰腺癌，食管癌适应症的ODD孤儿药资格；接连获得三个适应症的孤儿药资格认定是对CBP-1019研发策略的认可，有望加速产品的审批程序，加快药物的上市进程。
关于CBP-1019
CBP-1019采用双配体FRα/TRPV6搭载新一代载药喜树碱衍生物，属于一种小分子偶联药物；在第一代CBP-1008的基础上，CBP-1019进一步进行了创新和优化，保留、优化了双配体部分，并对链接子进行改造，使其具有更好的稳定性和更高的安全性。
临床前研究显示，CBP-1019在妇科肿瘤、肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中都表现出抑制肿瘤的效果。
目前，公司正在开展一项I/II期国际多中心临床研究；截止2024年4月，CBP-1019已爬坡至4.0 mg/kg剂量组，且表现出良好的安全性和初步疗效。
关于小细胞肺癌
小细胞肺癌（SCLC）作为高级别的神经内分泌癌，主要发生在当前或既往的吸烟者中，约占肺癌病例15%，其中2/3的患者在初诊时存在远期转移（转移部分主要位于侧肺、大脑、肝脏、肾上腺和骨骼）。
小细胞肺癌增殖率高、早期转移倾向强烈且预后不良，2024 年预计中国新发病例数约18万人，美国新发病例数约3.6万人，由于缺乏行之有效的治疗方式，死亡率处于高位，早期疾病患者的中位生存期小于2 年，转移性疾病患者的中位生存期约1 年。
小细胞肺癌每年新发病例数（万人）
在治疗上，极少数SCLC 病例表现为孤立性肺结节，这部分患者适用于手术切除、立体定向消融放疗和辅助治疗化疗。局限性或局部晚期SCLC 患者通常采用伴随放化疗治疗，后续可进行预防性全脑照射。转移性SCLC 患者则通常采用化疗联合PD-L1 抑制剂的方式，随后进行长达1 年的PD-L1 抑制剂维持治疗，当前巩固性放疗在化疗中作用尚不清楚。对于复发性疾病，目前美国获批用于二线治疗的药物包括拓扑替康和卢比克替定，针对三线及以后目前仅抗PD1 免疫治疗药物可以考虑使用。
小细胞肺癌分期治疗方法
当前，SCLC领域获批的PD1/PDL1 产品包括阿替利珠单抗（Roche）、度伐利尤单抗（AZ）、斯鲁利单抗（复宏汉霖）、阿得贝利单抗（恒瑞医药），其通常联合依托泊苷+铂类化疗用于广泛期SCLC 患者的一线治疗。除此以外，靶向DLL3、B7H3 的多特异性抗体、CAR-T疗法、ADC 药物在治疗晚期SCLC 末线患者展现了良好潜力。
2023 年，海外其他大药企纷纷通过“License in”的方式完成对SCLC 的布局，补齐肺癌适应症领域的管线缺口，其中包括：
2023 年10 月，第一三共同Merck 就靶向B7-H3 的ADC 药物DS-7300 签订许可协议，包括20 亿美元首付款，以及高达55 亿美元的未来里程碑付款。
2023 年12 月，翰森制药同GSK 就靶向B7-H3 的ADC 药物HS-20093 签订许可协议，包括1.85 亿美元首付款，以及15.25 亿美元的未来里程碑付款。
2023 年11 月，传奇生物同诺华就靶向DLL3 的CAR-T 疗法签订了独家全球许可协议，包括1 亿美元首付款，以及10.1 亿美元的未来里程碑付款。
关于小分子偶联药物
小分子偶联药物（SMDC）是由小分子的靶向配体与细胞毒药物偶联所得，由三部分构成：小分子靶向配体、细胞毒分子和连接子，其作用机制与ADC 类似。但与ADC相比，SMDC能更快速均匀地分散到肿瘤组织中，且成本低、无免疫原性。
在受体的选择上，SMDC可利用的受体数取决于受体的循环率和再生率，因此药物给药量要考虑到受体的循环率和再生率，避免引起毒性。目前可利用的靶标较少，比较常用的是叶酸受体、前列腺特异性膜抗原、生长抑素受体以及碳酸酐酶Ⅸ ，也有其他受体如磷脂丝氨酸。
在小分子配体的选择上，大小需合适，避免SMDC太大而影响药物在肿瘤部位的积聚速率和含量。与体积较大的ADC 相比，未与受体结合的SMDC 更能快速地从体内排泄，避免长时间血液循环导致细胞毒药物释放引起的不良反应。然而，小分子配体一直较难获得，目前，应用前景较好的是靶向叶酸受体的叶酸衍生物、靶向前列腺特异性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生长抑素受体的生长抑素类似物、靶向碳酸酐酶Ⅸ的芳香磺酰胺类。
在细胞毒的选择上，与ADC的要求是基本一致的，所用细胞毒分子也是基本相同，如美登素、卡奇霉素等。
在连接子的选择上，与ADC也基本一致。但SMDC所用的连接基一般是可断裂的，由于SMDC 能够在几分钟至1 h 内快速地与受体结合及被肾脏清除，因此SMDC 对连接基的稳定性要求与需要在血液中循环较长时间的ADC 相比较低，一般只要求能保持几分钟至1 h 的稳定性。
据不完全统计，目前在研的SMDC约60余种。
关于同宜医药
同宜医药是一家领先的双靶向配体偶联药物Bi-XDC创新药企 ，成立于2016年，致力于双靶向XDC药物的研发及产业化。据资料显示，同宜目前共有三个平台，包括BEST™技术平台，C-PROTAC技术平台和慢性病技术平台。
双靶向XDC技术具有以细胞/组织特异性主动传递任何生物活性分子的能力，有望克服多种高生物活性分子的难治性障碍，从而实现"难以药物化"的目标。
公司不仅专注于全球高发癌症，还积极将适应症扩展到其他器官的药物传递和慢性病领域。研发管线的三款肿瘤产品，分别是：核心资产CBP-1008，已在260例从低到高不同叶酸表达水平的患者中显示出了良好的疗效和安全性；针对PSMA的CBP-1018，在目前的Ia/b期临床试验中已经入组超过70例患者，并展现出优异的效果；下一代产品CBP-1019，在国际多中心的I/II期临床试验中表现出了比TOPI抑制剂ADC更卓越的安全性和疗效。
除此以外，公司还在同步进行多个管线的早期研发，其中包括PROTAC Bi-XDC和放射性配体Bi-XDC等。
参考资料
1、Altmann K H. Tumor Targeting with Small Molecule-Drug Conjugates (SMDCs)–Can They be Better than ADCs? Medicinal Chemistry and Chemical Biology Highlights[J]. Chimia, 2018, 72(3): 154-154.
2、郭立红, 王金朋, 翟立海,等. 抗体偶联药物和小分子偶联药物的研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2019, 50(8):10.
3、公司官网
4、国联证券
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