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今日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布信息显示，诺华（“Novartis”）公司申报的盐酸阿思尼布片的上市申请获受理，拟用于慢性髓细胞白血病（CML）的治疗。
阿思尼布（Asciminib）是第一种专门针对ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的药物，与BCR-ABL1结合的位点与常见TKI不同，有望解决CML后线治疗中TKI耐药和不耐受问题；该药物也是全球唯一获批的STAMP抑制剂。
关于阿思尼布
阿思尼布是一种变构抑制剂，不是结合ATP位点，而是独特地与BCR-ABL1 的豆蔻酰化口袋结合；该药物对含有T315I抗药突变的肿瘤表现出了纳摩尔级的活性，然而肉豆蔻酰化区及其周围的耐药性突变也成为阿思尼布特有的问题。阿思尼布有望与ATP位点抑制剂联用以实现耐药突变互补，是一个潜在的开发方向。
2021年10月，FDA加速批准asciminib（商品名Scemblix）用于治疗既往接受过两种以上的TKI治疗的Ph+CML-CP成年患者，并完全批准用于治疗携带T315I突变的Ph+ CML-CP成年患者。
2024年1月，公司在新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+ CML-CP）成年患者的III期ASC4FIRST研究初步分析中取得积极结果；该研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验，也是首个且唯一一个与标准治疗CML的一代、二代TKI进行头对头的III期试验；主要终点包括48周时，与研究者选择的二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼）以及伊马替尼相比，每日1次80mg Scemblix治疗组达到MMR的患者比例。
结果显示：研究达到双重主要终点，Scemblix第48周的MMR率优于研究者选择的TKIs（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼），具有临床意义和统计学意义。同时，Scemblix也表现出良好的安全性和耐受性，不良事件（AE）和治疗中断情况更少，没有观察到新的安全信号。
除此以外，Asciminib也是首个在三线后治疗CML时头对头二代TKI取得优效的药物；III期研究ASCEMBL数据显示，asciminib头对头二代TKI在三线后治疗CML时，第96周MMR率分别为37.6%和15.8%，响应率提升超过一倍。在安全性和耐受性方面，asciminib和二代TKI治疗组中导致停药的AE发生率分别为7.7%和26.3%，mDoR分别为23.7个月和7.0个月，并显著改善了患者症状及生活质量。
关于STAMP抑制剂
据不完全统计，目前在研的STAMP抑制剂有4种。
TGRX-678：是由塔吉瑞独立研发的STAMP抑制剂，目前在中美同时开展临床研究。临床前研究结果表明：（1）TGRX-678 具有高度的靶向特异性和活性，对多种 CML 细胞和携带临床 ATP 位点耐药突变的 Ba/F3 工程细胞系有强抑制作用。（2）TGRX-678 具有良好的动物PK 特性，在动物肿瘤模型中也展现出优异的活性。（3）TGRX-678 和 Ponatinib 联用在 T315M 或 T315I-inclusive 复合突变中的强协同效应，为克服当前临床耐药性挑战提供新的可能。
HS-10382 ：是一款高效、口服STAMP变构抑制剂，于2020 年与美国拓臻生物签署独家产品授权合作协议所引入，目前正在进行I 期临床试验；该药物有望为传统1/2代BCR-ABL TKI进展的T315I耐药突变和多重复合突变患者提供优效治疗，同时与氟马替尼联用提高治疗效果。
AS1266：是亚盛医药自主研发的STAMP变构抑制剂，目前处于临床前的在研阶段。
关于CML
CML是一种多能干细胞发生恶性转化的克隆性增殖的疾病，导致成熟和未成熟粒细胞的生成显著增多。CML初期常没有症状，疾病进展隐匿并伴有一个非特异性的“良性”阶段（如不适、食欲减退及体重减轻），最终进展到加速期或急变期，并伴有更多的不良表现，如脾大、苍白、瘀斑和出血、发热、淋巴结肿大及皮肤病变。
CML全球的年发病率为（1.6～2）/10万，占成人白血病总数的15%～20%。我国年发病率为（0.39~0.55）/10万。据美国肿瘤协会估计，2022年美国将有超过8800例CML新病例，约1220例死亡。
据统计，90％~95％的慢性粒细胞白血病患者存在费城（Ph）染色体。Ph染色体是9号染色体和22号染色体相互易位t（9; 22）产生的一种融合蛋白。在这个易位过程中，9号染色体上的原癌基因ABL片段易位至22号染色体，并与BCR基因融合。嵌合融合基因BCR-ABL 负责产生癌蛋白bcr-abl酪氨酸激酶。bcr-abl癌蛋白具有不受控制的酪氨酸激酶活性，可抑制细胞增殖，减少白血病细胞对骨髓基质的粘附，并保护白血病细胞免于正常的程序性细胞死亡。
当前CML的主要治疗药物是Bcr-abl TKI。
一代药物甲磺酸伊马替尼于2001年获批上市，开启了CML的靶向治疗时代，显著地改善了CML患者生存期，80%～90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。伊马替尼作为一线治疗初发CML-CP患者长期结果证实，10年生存率为80%～90%。
二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代TKI（如普纳替尼）加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择。
据统计，伊马替尼销售峰值曾接近50亿美元，Bcr-Abl TKI的市场规模超60亿美元。据悉，Asciminib的单价均约2万美元/盒，折成人民币后年费超过百万元。
参考资料
1、各公司官网
2、CDE、华创证券、广发证券
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