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真实世界三代ALK-TKI长生存获益
在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，自2007年ALK融合阳性（ALK+）靶点被发现以来，研究者对ALK靶点相关的分子生物学研究逐步深入，并成功研发了ALK抑制剂（ALK-TKI）。尽管多项关键临床研究证实ALK+患者对ALK-TKI具有显著应答，但多数接受一、二代ALK-TKI治疗的患者，最终会因继发突变或中枢神经系统（CNS）进展而耐药[1-3]。据一线治疗的研究数据显示，一代药的中位无进展生存期（mPFS）不足1年[4]，而二代药的mPFS也尚未超过3年[5-8]，仍有较大的进步空间。
所幸的是，近几年靶向药物的研发不断推进，三代ALK-TKI洛拉替尼在III期CROWN研究[9]中取得了傲人的成绩，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了最新数据，洛拉替尼的mPFS已突破五年[10]。本期“临床实战荟”分享一例一线使用三代ALK-TKI长生存的病例。患者为年轻男性，ALK+局部晚期NSCLC，从2018年7月26日起，一线使用洛拉替尼，治疗3个月后，疗效就达部分缓解（PR），PFS已超70个月。该病例由上海市胸科医院虞永峰教授提供，同时邀请上海交通大学附属胸科医院陆舜教授进行点评。
病例简介
➤基本情况
基本信息：男，34岁
主诉：因“咳嗽1月，发现左下肺叶占位”入院
既往史：否认高血压、糖尿病，否认外伤手术史
个人史：吸烟史10年，5支/天，戒烟5年；偶有饮酒，无化学毒物、放射性物质接触史
家族史：家人体健，无传染病情况，无家族遗传性病史
入院检查：
查体：无异常
血生化：甘油三酯：2.21mmol/L；乙肝表面抗体阳性，乙肝核心抗体阳性
肿瘤标志物：糖类抗原125（CA125）150.53U/ml
2018.06.28 胸部CT：左肺下叶占位，伴纵隔多发肿大淋巴结，考虑恶性病变；左肺上叶多发微小结节、右肺下叶磨玻璃结节（GGN），两肺慢性炎症
2018.06.29 PET-CT：左肺下叶前基底段结节灶，氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取增高，2.7x2.3x1.9cm，标准化摄取值最大值（SUVmax）：10.6，考虑周围型肺癌；上纵隔气管旁、左肺门、纵隔淋巴结肿大，FDG摄取增高，大者短径1.8cm，SUVmax：8.0，考虑转移；左肺上叶尖后段粟粒结节灶，FDG无增高，转移可能，右肺下叶外基底段磨玻璃样病变（GGO），FDG无增高。
2018.06.29 左下肺穿刺活检：
病理（左下肺肿块）：腺癌
酶标：TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK（+）、P40（-）、CD56（-）
分子病理：EGFR（-）、ROS1（-）
免疫组化：ALK（+）（检测方法：Ventana）
图1. 2018.06.29 左下肺穿刺活检
2018.07.14 头颅MRI：未见明显异常
临床诊断：支气管肺癌，原发性，周围型，左肺，腺癌，c-T4N3M0，IIIC期，PS评分=1分，ALK+
➤治疗经过
2018.07.26—至今，患者入组III期CROWN临床研究，开始口服洛拉替尼（100mg qd）作为一线治疗药物。
➤疗效评估
靶向治疗后的肺部病灶变化情况：
图2. 洛拉替尼治疗前后的肺部病灶变化情况
患者开始洛拉替尼治疗后，定期接受随访复查（详见图2），肺部靶病灶持续缩小，3个月后疗效评估：PR，后续疗效评估：维持PR。2024年6月末次随访，PFS70个月。
靶向治疗后的不良反应管理：
患者在治疗期间出现谷丙转氨酶（ALT）升高、谷草转氨酶（AST）升高、皮疹、窦性心动过缓、高尿酸血症和高血糖等轻微不良反应，皆为1级，而体重增加、高胆固醇血症和高甘油三酯血症，皆为1-2级，使用瑞舒伐他汀钙片治疗，经降脂处理后指标降至可控范围。
➤病例总结
患者，34岁男性，既往体健，有吸烟史，因咳嗽1个月并发现左下肺叶占位而入院，诊断为IIIC期左肺腺癌，ALK+。患者自2018年7月26日起入组CROWN研究，开始接受洛拉替尼（100mg qd）一线治疗。经过连续的治疗与密切的随访复查，患者的肺部靶病灶持续缩小，治疗3个月后评效PR，后续评效维持PR，至今PFS已达70个月余。在治疗期间，患者出现了轻微的不良反应，其中针对高脂血症使用降脂治疗，指标降至可控范围，未对患者的日常生活和治疗造成严重影响。目前，该患者仍持续接受随访，未出现CNS不良事件，也未见肿瘤进展迹象。
专家点评
在临床上，大约1/3的NSCLC患者在初诊时即处于局部晚期阶段［11］。尽管放化疗后联合免疫巩固治疗已被批准作为不可切除局部晚期NSCLC患者的标准治疗模式，但鉴于局部晚期NSCLC的显著异质性，患者之间的生存预后存在明显差异。因此，是否所有处于此阶段的患者都适合接受免疫巩固治疗，目前尚存疑问[12-14]。部分研究指出，驱动基因突变阳性的局部晚期NSCLC患者可能并不会从免疫巩固治疗中受益[15]，而可能更适合接受靶向药物治疗[16]。因此在为局部晚期NSCLC患者选择治疗方案时，需重点考虑患者的基因突变情况，以制定更为精准和有效的治疗策略。
近几年，随着三代ALK-TKI洛拉替尼的成功研发和上市，改变了ALK阳性晚期/局部晚期NSCLC患者的治疗格局和预后。早在临床前研究[17]阶段，洛拉替尼就在六种ALK-TKI药物中脱颖而出，其半抑制浓度（IC50值）最低，对ALK阳性肿瘤细胞株的抑制能力最为显著，因此有望为ALK+晚期/局部晚期NSCLC患者带来突破性的治疗效果。2022年，CROWN研究[9]公布了中期随访36.7个月的结果已证实了洛拉替尼的PFS优势。近日，CROWN研究最新公布的60个月随访数据显示[10]，洛拉替尼一线mPFS仍未达到，95%CI的下限值达到64.3个月，已超越5年，而4年、5年的PFS率与3年PFS率（63.5%）相差无几，分别为63%和60%，仍维持在60%以上。来自美国加利福尼亚大学的Sai-Hong Ignatius Ou教授指出在ALK-TKI的序贯治疗中，后线治疗的PFS2通常呈递减趋势，而洛拉替尼的一线PFS长度，已超越其他ALK-TKI序贯治疗的PFS总和[18]，是一线治疗的优选。
值得一提的是，相较于EGFR、ROS1等阳性的患者，ALK+NSCLC患者的脑转移更为常见[19]。然而，洛拉替尼展现出了强大的脑转移预防能力。对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼的5年无颅内进展率高达96%，HR低至0.05，且第2至第5年内均无新增脑转病例，可长期阻遏脑转移的发生 。另外，洛拉替尼超5年随访[10]未发现新的安全性信号，长期使用安全性良好，不良反应多为轻至中度的高脂血症，通过剂量调整或降脂治疗即可有效管理[20]。这些特点使得患者在获得更长的生存期的同时，也能保持较高的生活质量，无脑转移之忧。
上述ALK+局部晚期患者在使用洛拉替尼后，3个月就达到PR，获得了长达70个月的高质量生存，且至今获益仍在持续中。未来，随着洛拉替尼的临床应用，有望为ALK+NSCLC患者带来更好的生存预后。
陆舜 教授
主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，国务院特殊津贴获得者
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO）中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖；2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”
虞永峰 教授
上海市胸科医院肿瘤科主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员
上海市医学会肿瘤青委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
CSCO青年委员会委员
中国控烟协会肺癌防治专委会委员
2008年入选上海交通大学医学院 “百人计划”
2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习
2012年入选上海青年医师培养计划
2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类）
2016年获“上海市优秀青年医师”称号
以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇。获得中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技奖二等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌科技奖一等奖。以第一负责人承担国家自然科学基金面上项目、青年项目和省部级课题多项，并参加多项国际多中心临床研究工作。
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参考文献：
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