这是一篇关于衰老机制和抗衰老策略的综述文章。该文发表于2024年6月的《细胞通讯与信号》杂志,文章全面总结了近年来衰老研究领域的重大进展。
https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-024-01663-1
衰老将在未来几十年成为全球主要的社会问题。在衰老过程中,老年人的身体组织和器官功能下降或恶化,增加了他们对年龄相关疾病的易感性,缩短了健康寿命,这给全球在养老金、医疗费用和健康护理方面带来了巨大的财政压力。
探索衰老的生物本质,寻找安全有效的干预策略来积极调节健康状态,延长老龄化人口的健康寿命,对于减轻全球养老负担和促进健康老龄化非常重要。
衰老是一个渐进的退行性状态,可分为生理性和病理性两种。生理性衰老普遍存在于许多物种中,是成熟后发生的退行性过程,包括端粒缩短、DNA损伤、线粒体功能障碍、NAD+水平下降、自噬受损、干细胞衰竭、炎症、蛋白质平衡丧失、营养感知失调、细胞间通讯改变和菌群失调,从而导致系统性功能下降。这些变化是去中心化和相互影响的,并非彼此独立。
病理性衰老包括老年性病理性衰老变化,是由心血管疾病、脑血管疾病、退行性关节疾病、糖尿病、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症和多器官功能退化等各种外部因素引起的。这些衰老引起的细胞生理和病理变化可以反映潜在的营养感知、细胞间通讯、蛋白质稳定、表观遗传学以及DNA损伤修复、基因组不稳定性和损伤等方面的分子异常。
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一、分子机制篇
衰老与DNA损伤 DNA损伤是导致基因组不稳定、表观遗传变化、蛋白质应激、线粒体功能受损和端粒功能障碍的主要内部因素。DNA损伤细胞的持续积累会引发细胞死亡和衰老,最终导致细胞和组织的慢性炎症、功能丧失、萎缩和疾病。DNA损伤的分子机制包括自发脱氨、水解以及其他化学变化,如不同类型的断裂、碱基位置变化、间隙、DNA-蛋白质交联等。异常的DNA结构以及DNA复制、转录、重组等过程中的异常中间体也被认为是DNA损伤的表现。研究表明,伴随衰老,许多外源性和内源性基因毒素、光老化、组织机械应力等持续诱导DNA损伤。虽然大部分DNA损伤能被有效切除或修复,但仍有一小部分会逃避DNA损伤检测和修复系统,导致修复失败或修复错误,从而引发基因组突变的分子表型。
打开网易新闻 查看更多图片衰老与端粒缩短
端粒是真核细胞线性染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合物,在维持染色体完整性、控制细胞分裂周期以及生物体健康寿命和生殖方面起着至关重要的作用。早在20世纪60年代,科学家Hayflick就发现,培养的人成纤维细胞具有有限且可重复的复制能力,并受细胞自主机制的支配。年轻时,端粒酶可以补偿端粒复制丢失,端粒酶随着细胞分裂而减少。但大多数体细胞在早期发育过程中端粒酶是沉默的,这限制了细胞分裂的次数。当端粒变得非常短时,细胞就会进入衰老。端粒异常在衰老过程中的致病性是一种特征性的拮抗多效性,一方面端粒功能障碍的细胞容易出现基因组不稳定,可能成为癌细胞;另一方面,端粒的正常复制缩短可以限制细胞无限制增殖,诱导细胞凋亡或衰老,从而防止肿瘤形成。因此,维持足够长度的端粒对正常细胞功能十分重要。
打开网易新闻 查看更多图片衰老与线粒体功能障碍 线粒体是唯一保留自己的基因组、转录和翻译机器的细胞器,是细胞能量转换和信号传导的重要场所。线粒体功能的完整性受到线粒体内蛋白质折叠、线粒体膜动力学、有丝分裂以及细胞内环境应激产物的影响。衰老的一个典型特征是线粒体活性和应激恢复能力逐渐下降。线粒体功能障碍与衰老和年龄相关代谢性疾病密切相关。多种应激通路,如线粒体内蛋白质稳定性应激、能量亏损、活性氧簇(ROS)产生增加等,都会引发线粒体代谢紊乱,进而触发核基因的转录重编程,以适应代谢变化。此外,线粒体调控细胞能量稳态的同时,其产生的AMP、NAD+、氧气、ROS和TCA循环组分等小分子也会影响线粒体、细胞核等细胞器的信息传递。这些因素的异常都会导致线粒体功能障碍,加速衰老进程。
打开网易新闻 查看更多图片衰老与NAD+缺失 NAD+是细胞核、细胞质和线粒体中的一种重要辅酶。它参与细胞氧化还原反应和能量代谢的调控,其代谢异常可影响细胞代谢、DNA修复、细胞器功能、免疫细胞活力和细胞衰老。然而,伴随衰老,组织和细胞中NAD+水平会逐渐下降,加速衰老过程,增加年龄相关疾病的患病率。因此,维持组织细胞中NAD+水平对于缓解组织细胞功能丧失、稳定代谢平衡、促进健康老龄化十分重要。研究发现,衰老本身引起的炎症和氧化应激会影响NAD+合成的限速酶NAMPT的活性,进而影响下游NAD+依赖性酶(如sirtuins、PARPs、CD38和CD57)的活性,导致NAD+水平下降。虽然目前已有多种措施来抑制衰老或疾病引起的NAD+消耗,如补充NMN、NR等NAD+前体,激活NAMPT活性,抑制CD38活性等,但仍需更多临床研究来全面评估这些NAD+促进策略的安全性和有效性。
打开网易新闻 查看更多图片衰老与自噬功能障碍
自噬是细胞代谢不可或缺的一部分,通过溶酶体介导降解和消除缺陷细胞成分,包括受损核酸、错误折叠蛋白聚集体、异常脂质和细胞器,以促进稳态、分化、发育和生存。在细胞衰老过程中发生的分子表型变化中,自噬障碍已成为一个重要的生理特征,与衰老相关疾病具有因果关系。因此,维持良好的自噬过程对长期健康至关重要。研究发现,在衰老模型动物中,自噬位点损伤增多,表现为自噬体减少,溶酶体融合或降解能力受损,伴随异常细胞器或生物大分子在细胞内积累,导致细胞功能障碍甚至死亡。这最终增加了神经退行性疾病、心脏病和代谢性疾病等年龄相关疾病的发病率。虽然在衰老模型动物中适度增强自噬能力,对维持细胞代谢功能稳态、延长寿命和改善病理性衰老及疾病至关重要,但在某些生理条件下过度上调自噬也可能导致细胞代谢紊乱。因此自噬功能失调,无论太低还是太高,都会导致细胞缺陷和机体功能下降。衰老与干细胞枯竭 干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞。通过自我更新和分化,它们可以产生成熟的效应细胞,补充和修复受损器官,维持人体健康和活力。然而,在衰老过程中,干细胞数量占总细胞数的比例逐渐下降。研究表明,衰老过程中,机体组织和细胞发生一系列变化,包括DNA损伤增加、复制应激、极性丧失、线粒体功能障碍、自噬改变和表观遗传紊乱等,这些都促进了干细胞衰老和枯竭。此外,干细胞微环境在维持和调节干细胞功能以及组织稳态方面起着至关重要的作用。衰老过程中,干细胞在微环境改变的情况下也大量积累,"年轻和老年"干细胞之间的功能差异可能更多地依赖于干细胞微环境的机械差异,而不是细胞自主的年龄相关变化。因此干细胞衰老与衰老密切相关。
二、表观遗传变化及其他因素
除了上述几个主要贡献因素外,表观遗传信息丢失、内源性反转录病毒复活、蛋白质平衡丧失、营养感知失调、细胞间通讯改变以及组织菌群失调等因素也是加速衰老的重要诱因。许多研究表明,慢性炎症反应通过激活NF-κB信号通路,影响组织细胞命运,调节下游mTOR、胰岛素和胰岛素样生长因子、AMPK、sirtuins、FOXO家族、 p53等信号通路,致使细胞趋向于衰老。表观遗传信息的丢失也是哺乳动物衰老的一个重要原因。酵母中,由于染色质修饰蛋白重新定位到DNA断裂处,表观遗传信息随时间丢失,导致细胞丧失其特性,这是酵母衰老的一个标志。最新研究发现,内源性反转录病毒的复活是细胞衰老和组织老化的标志和驱动力。此外,蛋白质折叠伴侣网络活性下降和细胞内蛋白质平衡丧失是衰老的重要标志。衰老细胞中sirtuin1和HSP70水平降低,损害蛋白质稳态和热休克反应。衰老诱导的端粒缩短、线粒体功能障碍和DNA损伤也会影响细胞营养感知。衰老还与细胞间通讯的渐进性变化有关,包括血液系统中促进衰老或延长寿命的因子,细胞间不同通讯系统的相互作用,以及衰老过程中双向细胞外基质通讯的干扰。肠道菌群的变化在衰老过程中也引起了科学家的极大兴趣。肠道菌群参与许多生理过程,如营养物质的消化吸收、病原体防御、维生素和氨基酸衍生物、次级胆汁酸和短链脂肪酸等必需代谢物的产生。细菌与宿主之间双向通讯的中断会导致生物紊乱,引起肥胖、2型糖尿病、溃疡性结肠炎、神经系统疾病、心血管疾病和癌症等各种病理状况。
三、抗衰老策略 针对衰老诱因、衰老表型特征与遗传或获得性衰老相关疾病之间的相互作用和相互促进,已成为科学家探索抗衰老策略的关键热点。迄今为止,旨在减轻衰老或与衰老相关的发病率的干预措施种类繁多,包括膳食调节和限制热量、改善睡眠质量、加强体育锻炼、改变肠道菌群以及针对特定促衰老分子靶标的外源性活性分子干预等。
膳食和限制热量在延缓衰老中的作用
膳食与长寿和疾病发展密切相关。在啮齿动物和人类中,过量摄入高热量食物会增加体脂生成、脂肪储存和肥胖。肥胖人群在衰老过程中更易出现胰岛素、血糖、胆固醇和甘油三酯水平升高等症状,这些因素的组合会激活衰老通路,加速衰老进程,导致疾病和死亡。基于膳食调节和限制热量的研究表明,适度限制老鼠热量摄入可适度延长寿命,改善代谢、脑血管和认知功能指标。最近,研究人员发现,控制营养素摄入量(包括总热量和宏量营养素平衡)对衰老和代谢健康的影响要大于三种常用的延寿药物(二甲双胍、雷帕霉素和白藜芦醇)。因此,改善膳食是长寿和健康老龄化的重要方式。睡眠质量在延缓衰老中的作用 睡眠是生理系统恢复和改善的重要因素,包括代谢、内分泌功能、免疫反应和大脑代谢。睡眠不佳会加速衰老,增加认知能力下降、阿尔茨海默病、造血干细胞功能障碍和冠心病等年龄相关疾病的发病率。大量研究报告称,提高睡眠数量和质量可被视为一种抗衰老治疗方法,可预防、减缓甚至逆转与衰老过程相关的身体衰退和退化。一项临床试验报告称,睡眠质量和数量越好,血浆中S-Klotho水平(一种已知的抑制衰老基因家族)越高。此外,研究人员对411名志愿者进行了8年的随访,发现睡眠质量差可能是老年人冠心病的一个新的可调危险因素,独立于传统心血管危险因素。在人体试验中,充足的睡眠被发现可调节造血干细胞和祖细胞的表观基因组,抑制炎症产生,维持克隆多样性,从而减缓造血系统的衰退。
运动在延缓衰老中的作用 体育活动会引起整个动物王国许多组织中一系列综合生理反应,并被广泛接受可改善生理组织的健康状况。运动与血浆微分泌因子的变化密切相关,如免疫调节细胞因子、淋巴器官中的调节性T细胞和炎症单核细胞。老年小鼠增加体育活动可显著减缓认知老化和神经退行性变化,这些改善与海马神经炎症基因表达降低有关。运动小鼠血浆的蛋白质组学研究发现,补体级联抑制剂雷帕霉素显著增加,它与脑内皮细胞结合,减少急性脑炎和阿尔茨海默病小鼠的神经炎症基因表达。此外,运动可通过激活血小板,即增加血小板源性 exerkine CXCL4/PF4的全身水平,诱导老年小鼠海马前体细胞增殖,以依赖于海马神经发生的方式改善与年龄相关的再生和认知损伤。尽管几项研究已经证实了运动的益处,但如果身体虚弱或健康状况不佳,老年人不太可能运动。基于此,研究人员能够通过全身给予运动小鼠的血浆来改善老年小鼠海马中与年龄相关的神经发生和认知障碍,并确定了该调节的关键分子靶点:运动增加了老年小鼠血浆中肝脏来源的糖基磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D1的浓度。
外源性活性分子在延缓衰老中的作用
生活方式的改变,包括限制热量、睡眠调节和运动,不足以延长老年人的健康寿命或预防年龄相关疾病。因此,许多研究集中在衰老过程的机制上,探索靶向衰老的特征特征的方法。目前,预防衰老最有前途的机制包括抑制mTORC1信号通路、清除衰老细胞以及使用天然代谢物恢复干细胞活力。因此,开发抑制这些特征特征的合成或天然小分子化合物是一种很有前途的抗衰老策略。迄今为止,许多合成或天然小分子化合物据报道在一个或多个模式物种中具有遗传保护或调节衰老的潜力。其中,针对二甲双胍、klotho、血小板因子4、透明质酸、牛磺酸、阿卡波糖、雷帕霉素、亚精胺、NAD+增强剂等合成化合物的研究侧重于端粒缩短、DNA损伤、线粒体功能障碍、NAD+缺失、巨噬抑制、干细胞枯竭、组织细胞营养感知调节、细胞间通讯以及改善干细胞功能等方面。这些合成化合物通过改善衰老标志之间的相互作用,最终可以缓解甚至逆转与年龄相关的身体机能衰退。
四、抗衰老方向展望
衰老是一个渐进而复杂的生理功能下降过程,动物模型实验表明,某些干预措施不仅可以延长寿命,还可以增加健康长寿。然而,从体外模型、组织培养研究到体内动物模型,再到最终转化为人体研究,是复杂多样的,只有少数模型可用于研究这些差异。生理性衰老和病理性衰老之间也存在显著差异。减缓人类衰老、延长健康寿命这一科学问题涉及许多挑战,包括监管不足、临床验证障碍、未能确定更多人类衰老的生物标志物,以及将新干预措施推向市场的未知挑战。令人欣慰的是,多年来抗衰老领域的基础研究为生物技术和工业应用的爆发性发展奠定了基础。在最近的一份报告中,研究人员使用"视觉基因线路"来控制酵母衰老的两条途径,即Sir2相关的赖氨酸去乙酰化酶途径和血红素激活蛋白(HAP)相关途径,成功将酵母寿命延长了82%。因此,利用现代生物技术,包括基因操作或具有广泛实施前景的细胞疗法,专注于发现衰老过程的生理机制和干预措施,将极大地推进抗衰老研究,最大限度地延缓人类衰老,维持人类晚年的生理功能,减轻与年龄相关的慢性病激增。
结语: 衰老是一个渐进而复杂的生理功能下降过程,涉及端粒动力学、DNA损伤反应、线粒体功能障碍、NAD+缺失、自噬失调、干细胞枯竭、炎症、蛋白质平衡丧失、营养感知失调、细胞间通讯改变和菌群失调等多种生物学过程。这些生物过程的异常会形成反馈回路,放大衰老表型,加速衰老进程,增加年龄相关疾病的发病率。然而,发育早期,上述衰老生理特征在一定程度上也促进了青少年健康发育。因此,了解特定生命阶段和生理状态下衰老的生理特征及其分子机制是一个重要的前提。近年来,随着现代生物技术的不断发展,抗衰老领域的研究取得了可喜的进展。利用基因操作、细胞疗法等技术手段,专注于发现衰老过程的生理机制和干预措施,将有助于最大限度地延缓人类衰老,维持人类晚年的生理功能,减轻年龄相关慢性病的激增。展望未来,随着抗衰老研究的不断深入,我们有理由相信,人类终将在对抗衰老这一世界性难题的道路上,取得更多突破性进展!