图源 | Pixabay
撰文 | 宋文法
自然杀伤（NK）细胞，是一种先天免疫细胞，可以杀死异常或受损细胞，如癌细胞或被病毒感染的细胞，在抗感染和抗肿瘤的免疫反应中起着关键作用。NK细胞能够分泌多种细胞因子，如IFN-γ（干扰素-γ），这对激活其他免疫细胞如巨噬细胞和T细胞具有重要作用。
周期性禁食（CFD）是一种饮食模式，通过定期的禁食和进食周期来调节饮食摄入。早期研究显示，周期性禁食会影响整个宿主免疫群体的重新分布和功能，包括T细胞、B细胞和髓细胞，并与增强免疫力有关。
2024年6月14日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员在"Immunity"（IF=32.4）期刊上发表了一篇题为" Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity "的研究论文。
该研究显示，周期性禁食可以重新编程NK细胞的新陈代谢，增强其生存能力，同时提高其介导的抗肿瘤免疫，改善了对实体和转移性肿瘤的免疫力。
在禁食期间，NK细胞从外周组织重新分布到骨髓，促进NK细胞分泌更多的干扰素-γ，从而发挥强大的抗肿瘤能力。同时，NK细胞会发生代谢重组，通过增加酶CPT1A的表达来增加脂肪酸代谢水平，增强了生存能力。
在这项研究中，研究人员开发了一种为期3周的周期性禁食，每周禁食两次，每次24小时，对照组自由进食，分析了周期性禁食对NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应的影响。
结果发现，周期性禁食可以防止小鼠整体体重下降，并改善了对结肠癌和黑色素瘤转移模型的抗肿瘤反应，而这种抗肿瘤免疫力的提高依赖于NK细胞活性，表明周期性禁食诱导的NK细胞抗肿瘤免疫力对两种癌症具有广泛的保护作用。
周期性禁食促进NK细胞介导的抗肿瘤免疫
对一次急性禁食期间发生的细胞变化分析发现，禁食期间，NK细胞通过利用脂肪酸作为能量来源，作为葡萄糖的替代燃料，以确保其生存。
接下来，研究人员对周期性禁食小鼠进行了单细胞RNA测序，发现NK细胞中的脂肪酸代谢基因上调，而维持糖酵解所需的基因下降，表明周期性禁食推动脾脏NK细胞走向重编程的代谢状态，包括脂肪酸代谢增加和糖酵解减少。
此外，周期性禁食还诱导NK细胞中糖皮质激素（GC）水平升高，从而促进CPT1A酶（驱动脂肪酸代谢的酶）表达，来增加NK细胞中脂肪酸代谢，促进最佳代谢。
当研究人员敲除CPT1A基因发现，与CPT1A充足的NK细胞相比，缺乏CPT1A的NK细胞无法在周期性禁食条件下控制肿瘤生长。
禁食期间NK细胞向骨髓重新分布
研究还发现，禁食期间，NK细胞从外周组织重新分布到骨髓，而骨髓通过增加IL-12浓度，激活重新分布到骨髓的NK细胞，并诱导NK细胞分泌更多的IFN-γ，从而发挥强大的抗肿瘤能力，IFN-γ是一种在抗肿瘤反应中发挥重要作用的细胞因子。
骨髓中IL-12的增加促进NK细胞分泌IFN-γ
值得注意的是，虽然该研究没有研究人类骨髓样本，但研究人员指出，癌症患者的血液样本显示，禁食会导致人类外周血NK细胞减少，就像研究中的小鼠模型一样。
研究人员表示，这一发现可能有助于解释禁食可能帮助人体抵御癌症的机制之一，结果也表明，禁食可能是一种改善免疫反应的策略，使免疫疗法更有效。
研究人员强调，这一结果可能有改善癌症治疗的潜力，或许可以推向临床研究。首先，临床试验已经开始研究禁食与现有标准疗法相结合的安全性和有效性。其次是找到模拟禁食的药物。第三，让NK细胞在体外进入禁食状态，然后注射体内以提高治疗效果。
然而，目前仍然需要更多的临床数据来了解禁食对癌症患者的影响。
综上，结果表明，周期性禁食可以重新编程NK细胞的新陈代谢，增强其生存能力，同时提高其介导的抗肿瘤免疫，增强抗癌免疫力。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.05.021
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