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6月13日，信达生物宣布，其抗紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）抗体-依喜替康偶联物（ADC）IBI343获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。
胰腺癌生存期短，目前晚期患者的总生存期不足10个月，因此被称为“癌症之王”。在2024年ASCO上，多款国产胰腺癌新药展现出良好的治疗潜力，哪些胰腺癌创新药有望脱颖而出，本文将一探究竟。
（一）
“癌症之王”胰腺癌，晚期可干预靶点较局限
胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤。绝大多数胰腺癌开始于胰腺中的外分泌细胞的生长失控，胰腺的外分泌恶性肿瘤主要是来源于胰腺导管上皮的腺癌,大约占到胰腺癌的90%以上。
胰腺癌恶性程度较高，进展迅速，且起病隐匿，早期症状不典型，临床上早期发现率仅为5~7%，是所有癌症中最低的一种。由于发现时间较晚，超过80%的胰腺癌患者失去手术机会。晚期胰腺癌患者选择双药或三药的方案进行治疗，国内外均推荐首选吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案，但目前一线疗法的中位OS仅6-9个月，仍存在巨大未满足的临床需求。
近年来，基因学分子学检测技术的进步在胰腺癌发病机制、分子分型和药效等方面的研究中发挥了重要作用。基于生物学标志物的靶向治疗、免疫治疗在胰腺癌临床应用初现曙光。然而，晚期胰腺癌可干预靶点比较局限。例如，2017年美国批准了曲美替尼联合达拉非尼用于BRAF V600E突变阳性胰腺癌的治疗，但BRAF V600E在胰腺癌的突变率仅2.2%，患者人数较少。而BRCA1/2、NTRK融合的胰腺癌突变率则更低，分别为1.3%和0.3%。
尽管目前已获批上市的靶点在胰腺癌中突变率有限，但一批潜力靶点正陆续崭露头角。所谓潜力靶点，须满足几个条件，第一，患者人数多，即靶点突变率高，如EGFR在我国非小细胞肺癌的突变率高达50%，对应患者人数超过40万人；第二，临床数据优异，如辉瑞旗下的三代ALK药物劳拉替尼在2024年ASCO更新了五年PFS率，较克唑替尼提升5倍，HR达0.19；第三，企业临床进展居前，一旦成功，有望快速脱颖而出，如翰森制药的DS-7300（B7H3 ADC）成功授权GSK，一方面在于数据优异，另一方面与其临床进展也有一定关系。多个胰腺癌潜力靶点正相继崭露头角，包括Claudin18.2、TF等。
（二）
胰腺癌潜力靶点 - Claudin 18.2
Claudin是人体正常组织中紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，参与集体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，共同构成了细胞旁屏障。该家族拥有至少24个成员，不同的Claudin蛋白表达于不同的组织，与各自组织肿瘤发生具有相关性。
Claudin 18.2主要在胃黏膜上皮细胞的紧密连接中表达，并且在正常组织中的表达水平较低。在胃癌、胰腺癌、食管癌和肺癌等多种实体肿瘤中，尤其是胃癌（约60%至80%的病例）和胰腺癌（约50%的病例）中，Claudin 18.2呈现出高表达或过表达现象。鉴于Claudin18.2与胰腺癌关系密切，多个企业正在就Claudin18.2 治疗胰腺癌展开研究。
（1）信达生物旗下的IBI389（抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体）和IBI343（抗Claudin18.2抗体药物偶联物）均在Ⅰ期研究中展现出治疗胰腺癌的潜力。在2024ASCO上，信达生物披露了IBI389和IBI343治疗胰腺癌的Ⅰ期研究结果。
就IBI389而言，64名先前接受过2线治疗的CLDN18.2阳性的胰腺癌患者接受IBI389治疗，54.7%患者出现了3级或以上的TRAEs，其中23名可评估疗效的患者ORR达30.4%，DCR为69.6%。
就IBI343而言，35名先前接受过2线治疗的CLDN18.2阳性的胰腺癌患者接受IBI343治疗，25.7%患者出现了3级或更高级别的TRAEs，在接受6mg/kg且CLDN18.2表达≥60%的10名可评估的PDAC患者中，ORR为40%。
总的来说，信达生物旗下两款Claudin18.2产品均布局末线胰腺癌，疗效和安全性均十分优异。考虑到末线胰腺癌的标准疗法ORR不足20%，总生存期不足7个月，期待IBI389和IBI343后续的生存期数据。
（2）康诺亚/阿斯利康旗下的CMG901 是一种 Claudin 18.2 靶向抗体偶联药物，由一个以 Claudin 18.2 为靶点的人源化单克隆抗体(CM311)、一个可裂解连接符和一种有效的细胞毒性载荷（MMAE，一种微管蛋白聚合抑制剂）组成。
2023 年 2 月 23 日，康诺亚非全资附属公司 KYM Biosciences（康诺亚拥有 70%权益）与 AstraZeneca 已订立全球独家许可协议，以开发及商业化 CMG901。AstraZeneca 将获得 CMG901 的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可，并根据许可协议负责与其进一步开发及商业化相关的所有成本及活动。KYM Biosciences 将收取 6300万美元的预付款，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，收取最多 11.25 亿美元的额外潜在付款。
2024年1月23日，AZ在clinicaltrials.gov更新临床II期 (NCT06219941)方案，探索CMG901/AZD0901单药在Cldn18.2+胃癌/GEJ（先前接受最多2L治疗），以及联用化疗在1L胰腺癌中的安全性、耐受性、有效性、PK和免疫原性的临床II期，预计2025年3月初步完成，主要终点为安全性和ORR。
康诺亚/阿斯利康旗下CMG901的研发策略与信达生物不同，并非针对末线胰腺癌，而是剑指一线胰腺癌。一线胰腺癌意味着更大的市场，当然，也意味着药物须兼顾良好的安全性，尤其是联合化疗后，毒性是否可控，则是考验CMG901的关键。
（三）
胰腺癌潜力靶点 - TF
组织因子（tissue factor，TF）是止血所必需的跨膜糖蛋白，在肿瘤细胞中异常表达，参与多种病理进程，包括血栓形成、转移、肿瘤生长和肿瘤血管生成。此外，TF的异常表达还与患者预后效果差、临床结果不理想及实体瘤转移增加有关。由于TF在肿瘤生物学中的重要作用，以及在多种类型的肿瘤中广泛而不同的过度表达，它被认为是有潜力的肿瘤治疗靶点。
MRG004A是乐普生物针对差异化靶点、采用创新偶联技术开发的一种靶向TF的ADC药物，通过Glyco ConnectTM定点偶联及Hydra SpaceTM极性间隔技术连接TF靶向单抗与高效抗微管剂MMAE。2024年3月11日，乐普生物宣布MRG004A的申请获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗胰腺癌。
在2024ASCO上，乐普生物披露了MRG004A治疗胰腺癌的效果。在2.0mg/kg剂量组中，12名可评估的胰腺癌患者（既往中位治疗线数为3线）中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）为83.3%（10/12）。其中，5例TF表达率≥50%且强度为3+的胰腺癌患者接受2mg/kg剂量治疗后，4例达到PR，1例达到SD。
总的来看，MRG004A在多种高TF表达的肿瘤类型中表现出可控的毒性和显著的抗肿瘤活性，特别是在多线治疗后的胰腺癌患者中。尤其是针对TF过表达的胰腺癌患者，MRG004A疗效十分卓越。
小 结
目前，晚期胰腺癌可干预靶点比较局限，且可干预靶点覆盖人群较少，因此临床亟需特异性强、表达水平高的靶点。从临床的角度，Claudin18.2和TF ADC治疗胰腺癌正逐步崭露头角，信达生物两款Claudin18.2产品治疗晚期胰腺癌缓解率超30%，康诺亚的CMG901剑指一线胰腺癌，乐普生物的MRG004A在TF高表达的胰腺癌中疗效达80%，期待后续的临床数据。
参考资料：ASCO、各相关企业官网、官微
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