5月31日-6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥顺利召开，作为临床常见的肿瘤类型之一，非小细胞肺癌（NSCLC）临床研究进展向来备受业内学者关注，表皮生长因子受体（EGFR）阳性NSCLC临床治疗更是其中的重中之重。为帮助国内肿瘤临床工作者更好的了解此次ASCO大会中关于EGFR阳性晚期NSCLC临床诊疗领域最新研究进展，医脉通特邀中山大学附属第一医院唐可京教授对此进行分析、解读。
专家简介
唐可京 教授
中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任，药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任
医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者
美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家
中山一院肺癌MDT首席专家，Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应MDT团队负责人
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委
中国抗癌协会个案管理专业委员会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会常务委员
广东省医师协会临床试验专业委员会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事
广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会常务委员
广东省医师协会呼吸科医师分会常务委员，感染与重症专业工作组组长
广东省医学会临床药学分会副主任委员
广东省医学会呼吸病学分会常务委员
广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会副主任委员
树立典范，PAPILLON研究中国数据出炉，
是目前唯一在EGFR ex20ins一线取得阳性结果的III期临床研究
医脉通：EGFR 20号外显子插入（ex20ins）是临床中第三常见的EGFR阳性NSCLC突变类型，此次ASCO大会中您带来了PAPILLON研究中国亚组分析数据，能否请您为我们介绍一下相关数据结果及临床意义？除PAPILLON研究外，此次ASCO大会中还有哪些EGFR ex20ins NSCLC相关研究值得重点关注？
唐可京教授
中山大学附属第一医院
PAPILLON研究[1-3]是一项评估EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合化疗对比单纯化疗用于EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。此前PAPILLON研究相关数据提示，Amivantamab联合化疗可显著改善总体人群和亚洲人群的中位无进展生存期（PFS）。
PAPILLON研究入组的308例患者中，87例为中国患者，其中39例患者随机接受了Amivantamab联合化疗治疗，48例患者接受了单纯化疗治疗。两组患者的中位年龄均为57岁，有脑转移病史的患者比例分别为15.4%和25.0%。研究结果显示，中位随访16.4个月时，Amivantamab联合化疗组和单纯化疗组患者中位PFS分别为12.3个月和6.7个月，相比于单纯化疗组，Amivantamab联合化疗组患者疾病进展与死亡风险下降达53%（HR=0.47; 95% CI, 0.26-0.85; P=0.011），两组患者客观缓解率（ORR）分别为71.8%和48.9%（OR=2.46; 95% CI, 1.01-5.98; P=0.048）。
在疾病出现进展的患者中，Amivantamab联合化疗组患者中位无二次进展生存期（PFS2）目前仍不可评估（NE），单纯化疗组患者为18.8个月（HR=0.32; 95% CI, 0.11-0.88; P=0.021）。尽管单纯化疗组患者允许在疾病进展后交叉接受Amivantamab单药治疗（21/48，43.8%），但Amivantamab联合化疗组仍显示出了OS获益趋势（HR=0.58; 95% CI, 0.17-2.02; P=0.387）。
表1 PAPILLON研究中中国患者人群与总体人群PFS、PFS2以及OS数据
安全性分析中，Amivantamab联合化疗组患者最常见的（>50%）任何级别不良反应（AE）包括皮疹、甲沟炎、低蛋白血症、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和血小板减少，与既往报道的Amivantamab单药安全性一致，没有患者因AE而终止Amivantamab治疗。
PAPILLON研究中国亚组分析显示，相较于单纯化疗，Amivantamab联合化疗用于EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗表现出了更优的疗效以及可控可耐受的安全性，且与总体患者及亚洲患者人群数据保持一致。
除PAPILLON研究外，此次ASCO大会中关于EGFR ex20ins NSCLC还有多项值得关注与期待的研究，WU-KONG1研究便是其中之一。WU-KONG 1研究[4]旨在评估舒沃替尼在EGFR ex20ins NSCLC经治患者中的抗肿瘤作用，研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的ORR，次要终点为IRC评估的缓解持续时间（DoR）。
研究结果显示，在接受舒沃替尼300mg QD的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）进行治疗的患者中，经IRC评估的最佳ORR为53.3%，cORR为44.9%，中位DoR尚未达到（NR），9个月DoR率为57%。研究中，13.1%（14/107）的患者既往使用过Amivantamab，但不论患者是否接受过Amivantamab治疗，均具有相似的最佳ORR，分别为50%和53.8%。舒沃替尼安全性数据与既往其他临床研究中所报道的结果相似。最常见的TRAE包括腹泻和磷酸肌酸激酶（CPK）升高等，大多数TRAE为1-2级，安全性可控可耐受。
除上述研究外，一项评估伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins NSCLC疗效与安全性的全球、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究——FURVENT（FURMO-004）研究[5]目前正在进行之中，其研究设计也在此次ASCO会议中得到了详细报道。
SC 制剂 & IV 制剂两开花，
Amivantamab助力临床破除困局，提升患者诊疗体验
医脉通：除EGFR ex20ins NSCLC外，此次ASCO大会还报道了多项关于EGFR敏感突变晚期NSCLC的最新研究，对此您认为有哪些研究是让您印象深刻的？
唐可京教授
中山大学附属第一医院
本次ASCO大会中，报道了多项EGFR敏感突变晚期NSCLC相关研究最新进展，其中MARIPOSA研究[6-9]是一项评估Amivantamab联合Lazertinib对比TKI单药（奥希替尼、Lazertinib）一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变晚期NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期临床研究。此前MARIPOSA研究人员曾于2023 ESMO、2023 ESMO Asia、2024 ELCC等多个肿瘤国际学术会议中公布其相关研究结果，提示相较于奥希替尼单药，Amivantamab联合Lazertinib用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗可显著延长包括伴有脑转移在内的多种类型患者的PFS。
然而既往研究提示，合并TP53共突变、基线伴有脑转移或者肝转移的患者，其临床预后往往较差。奥希替尼治疗此类具有高危预后风险因素人群的中位PFS仅有9.1-14.8个月。此次ASCO大会中，MARIPOSA研究人员进一步公布了该研究具有高危预后风险因素（89%伴有≥1种高危预后风险因素）患者的数据分析。研究通过循环肿瘤DNA（ctDNA）二代测序技术（NGS）对患者基线时血液中的致癌驱动基因进行了检测，并使用ctDNA微滴式数字聚合酶链反应（ddPCR）于患者基线时以及治疗第3周期第1天（C3D1，第9周）对其血液中的EGFR 19号外显子缺失（19del）以及21号外显子 L858R突变进行了分析。
结果显示，Amivantamab联合Lazertinib组与奥希替尼组分别有320例以及316例患者在基线时进行了NGS检测，在合并TP53共突变患者中，Amivantamab联合Lazertinib组中位PFS为18.2个月，奥希替尼组为12.9个月（HR=0.65; 95% CI, 0.48-0.87; P =0.003），而在TP53野生型患者中，Amivantamab联合Lazertinib组也展现出了PFS获益趋势（22.1个月vs 19.9个月，HR 0.75; 95% CI, 0.52-1.07; P=0.114）。
表2 MARIPOSA研究中基线伴有高危因素患者的PFS情况
此外，在基线可通过ddPCR检测到血液EGFR突变ctDNA的患者中，Amivantamab联合Lazertinib组中位PFS同样显著优于奥希替尼组（20.3个月 vs 14.8个月，HR 0.68; 95% CI, 0.53-0.86; P=0.002）。且C3D1时无论患者ctDNA清除与否，Amivantamab联合Lazertinib组患者中位PFS均优于奥希替尼组。EGFR突变ctDNA得到显著清除的患者中，两组中位PFS分别为24.0个月与16.5个月（HR 0.64；95% CI, 0.48-0.87; P=0.004）；未得到显著清除的患者中，两组中位PFS分别为16.5个月与9.1个月（HR 0.49; 95% CI, 0.27-0.87; P=0.015）。在基线伴或不伴肝/脑转移的患者中，Amivantamab联合Lazertinib治疗对比奥希替尼治疗均可显著延长患者的中位PFS。
由此可见，在具有高危因素的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中，相较于奥希替尼单药，Amivantamab联合Lazertinib可显著改善患者生存，其PFS获益与未具有高危预后风险因素人群的获益一致。这意味着Amivantamab联合Lazertinib未来将有望成为EGFR阳性晚期NSCLC极具前景的一线治疗选择。
此外，此次ASCO大会还报道了全球多中心、Ⅲ期、随机对照临床研究——PALOMA-3研究[10]最新数据。众所周知，虽然目前Amivantamab静脉注射（IV）制剂已获得美国FDA批准上市，但IV制剂第一次使用输注时间需要超过4小时，且输液相关反应（IRR）发生率可达到67%。而与IV制剂相比，Amivantamab皮下注射（SC）制剂给药时间仅需要7分钟，且既往PALOMA研究[11]显示，与IV制剂相比，Amivantamab SC制剂的IRR发生率更低，耐受性更好。
基于此，PALOMA-3研究进一步比较了Amivantamab SC制剂或IV制剂联合Lazertinib治疗难治性EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效与安全性。其中SC制剂组患者，在治疗前4周接受Amivantamab SC 1600mg (≥80kg: 2240mg) QW；IV制剂组患者接受1050mg IV (≥80kg: 1400mg) QW，随后两组患者均每2周给药。研究主要终点为SC制剂与IV制剂Amivantamab的非劣效药物代谢动力学（PK）数据，次要终点包括非劣效ORR、优效PFS、DoR、患者满意度、安全性，探索性终点为OS。
图1 PALOMA-3研究设计
研究共纳入418例患者，其中206例患者接受Amivantamab SC制剂联合Lazertinib治疗，212例患者接受Amivantamab IV制剂联合Lazertinib治疗。研究结果显示，Amivantamab SC制剂与Amivantamab IV制剂在C2D1以及C4D1时稳态谷浓度的几何平均比（GMR）分别为1.15 (90% CI, 1.04-1.26) 和1.43 (90% CI, 1.27-1.61)。两周期（第1天至第15天）曲线下面积（AUCD1-D15）GMR为1.03 (90% CI, 0.98-1.09)，达到非劣效标准。
另外，研究结果显示，SC制剂组与IV制剂组患者ORR分别为30% (95% CI, 24%-37%)与33% (95% CI, 26%-39%)，同样符合非劣效标准（RR=0.92; 95% CI, 0.70-1.23; P=0.001），且与IV制剂组相比，SC制剂组患者中位DoR相对更长（11.2个月 vs 8.3个月），中位PFS也有更长的趋势（6.1个月 vs 4.3个月；HR 0.84, 95% CI, 0.64-1.10; P=0.20），中位OS更是得到显著延长（HR 0.62; 95% CI, 0.42-0.92; 名义P=0.02），SC制剂组与IV制剂组患者12个月OS率分别为65%与51%。
安全性方面，与IV制剂组相比，SC制剂组显著减少了患者5倍的IRR发生率（13% vs 66%），且主要以1-2级为主；多数IRR发生在第一次给药时。80%的患者接受了预防性抗凝治疗，而接受与未接受预防性抗凝治疗患者的静脉血栓栓塞（VTE）发生率分别为10%与21%，其中接受预防性抗凝治疗患者≥3级出血事件发生率较低。
表3 PALOMA-3研究患者疗效数据
与此同时，Amivantamab SC制剂的给药时间显著短于IV制剂，SC制剂给药时间在5分钟以内，而IV制剂第一次使用输注时间需要5小时，后续亦需要2小时。研究中85%的患者认为Amivantamab SC制剂“方便”或“非常方便”。综上可以看出，Amivantamab SC制剂使用方便、给药便捷，且IRR低，可以改善患者和医疗保健专业人员的治疗体验。
总结
本次ASCO针对EGFR阳性NSCLC公布了多项研究，涉及EGFR敏感突变与罕见突变等多个亚型。除上述研究外，PD-1/VEGF双抗、TROP2 ADC等新型抗肿瘤治疗药物用于治疗EGFR阳性NSCLC的相关研究同样在此次ASCO大会中得到了公布，想必未来EGFR阳性NSCLC临床诊疗领域还将发生翻天覆地的变动，为临床肿瘤治疗带来新的活力，也为延长肿瘤患者生命续写新的传奇。
参考文献
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CRC code：EM-159499
Approval date ：2024-06-15
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编辑：Leon
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