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MET 基因位于人类7 号染色体长臂（7q21-31），c-MET是MET 基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体， 主要在上皮细胞中表达的多功能跨膜酪氨酸激酶，存在于受体酪氨酸激酶(RTKs)介导的信号通路中。c-Met信号通路对胚胎发育和产后器官再生期间的侵袭性生长具有关键作用。通常成人只有在伤口愈合和组织再生的过程中c-Met信号通路才被完全激活，但肿瘤c-Met信号通路能被癌细胞频繁激活，促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移。
图片来源：Clinical Cancer Research
据报道，c-Met信号通路在多种类型的实体瘤中均存在异常调节的现象，并且在结直肠癌肝转移，口腔鳞癌的形成、生长、转移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵袭、转移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等的发生发展中发挥重要的作用。
肝细胞生长因子（HGF）是唯一已知的c-Met配体，目前，针对c-Met信号通路，处于临床以上阶段的c-Met靶点药物以HGF受体（HGFR）调节剂为主，它能结合并中和HGF，阻止HGF和c-Met受体的结合，进而阻止下游信号通路的活化。
据不完全统计，目前在研的c-Met药物约218种；药物类型涵盖小分子、单抗、双抗、ADC等。
部分在研c-Met药物
根据Frost & Sullivan 数据，预期全球及中国小分子MET 抑制剂市场到2030 年将分别增长至162 亿美元及48 亿美元。预期2020年至2025 年复合年增长率分别为31.5%及53.9%，2025 年至2030 年复合年增长率分别为20.0%及19.7%。
据统计，今年上半年，共有20余条c-Met相关临床动态披露，除下表披露数据的相关产品外；艾伯维的telisotuzumab vedotin 、ABBV-400（c-Met ADC），贝达/Merus的MCLA-129（EGFR/c-Met双抗），Mythic的MYTX-011（c-Met ADC），鞍石生物的伯瑞替尼（小分子抑制剂），默沙东的特泊替尼（单小分子抑制剂）亦在2024 ASCO更新了试验动态。
一
Incyte/诺华：卡马替尼
卡马替尼（Capmatinib）是一种强效、口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，对c-Met具有高度选择性，能有效抑制c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，有效诱导细胞凋亡，具有抗肿瘤活性。该药物此前已在美国、日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等地区获批上市，用于METex14外显子跳突非小细胞肺癌全线治疗。近日，该药物在中国的上市申请已获NMPA批准。
近期，一项发表于Future Oncology 杂志上，对比一线接受卡马替尼、免疫单药（IO）、免疫联合化疗（IO+CT）、单纯化疗（CT）在287例METex14跳突晚期NSCLC患者的临床研究显示，卡马替尼一线治疗的客观缓解率（rwORR）达73.4%，疾病控制率（rwDCR)达95%，至治疗终止时间（mTTD）为19.1月，8个月PFS率和OS率分别达68%和92.6%；中位无进展生存（rwPFS）和中位总生存 (mOS)暂未达到。其他治疗组无论在短期缓解或长期生存上均低于卡马替尼，且组间差异具有统计学意义。
二
强生：埃万妥单抗
埃万妥单抗（Amivantamab）是一种靶向EGFR/MET双特异性抗体；目前，其静脉注射剂型已被批准用于晚期EGFR 20外显子插入突变肺癌患者，可联合化疗作为一线疗法或单药作为化疗后的二线疗法。
近日，公司在2024 ASCO披露了III期PALOMA-3对照试验的积极数据，该试验比较了皮下注射或静脉注射amivantamab联合拉泽替尼（lazertinib）治疗EGFR突变晚期NSCLC的结果。结果表明：（1）无论是在药代动力学参数方面，还是临床结果方面，皮下注射amivantamab相较于静脉注射amivantamab都展现出了非劣效性。皮下注射和静脉注射组的应答率分别为30%和33%，mPFS为6个月 vs 4个月。（2）皮下注射剂的DoR明显较静脉注射剂更长：11.2个月 vs 7.1个月。（3）接受皮下注射amivantamab+拉泽替尼治疗的患者的生存时间明显长于接受静脉注射amivantamab+拉泽替尼治疗的患者，HR为0.62。（4）在不良反应上，皮下注射amivantamab与输液相关反应的发生率明显较低（13% vs 66%），而且反应的严重程度也较低；患者的静脉血栓栓塞事件也较少（9% vs 14%）。（5）在用药时长方面，皮下注射amivantamab用药时间明显缩短，只需4.8分钟，而静脉注射则需要5个多小时。
三
和黄/AZ：赛沃替尼
赛沃替尼（savolitinib）是一种强效、高选择性的口服MET 酪氨酸激酶抑制剂，在晚期实体瘤中表现出临床活性。该药可阻断因突变(例如外显子14 跳跃突变或其它点突变)、基因扩增或蛋白质过表达而导致的MET 受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。2021 年，赛沃替尼在中国获批上市，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET 外显子14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者。此前，和黄医药已与阿斯利康（AZ）达成合作，共同开发赛沃替尼并促进其商业化。
目前，赛沃替尼和奥希替尼正在开展多项联用的临床试验，包括在中国和全球范围内开展的1L和2/3L EGFR突变且MET高度异常的非小细胞肺癌的关键临床，有望拓展广阔的EGFR突变肺癌市场。根据已经披露的临床数据，赛沃替尼联合奥希替尼在奥希替尼难治的EGFRm NSCLC患者（且伴随高MET异常水平）中（pts=108）取得了9.3个月的mDoR和7.1个月的mPFS；并且在基线未接受过化疗的患者中（pts=87）取得了9.6个月的mDoR和7.2个月的mPFS。
四
艾伯维：Telisotuzumab vedotin 、ABBV-400
1、Telisotuzumab vedotin
Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种针对c-Met的ADC，根据2024 ASCO披露的数据，在一项2期、非随机、多中心研究中，招募了局部晚期/转移性c-MetOE NSCLC患者，这些患者既往接受过≤2种疗法（化疗[CTx]+免疫疗法[IO]或连续CTx+IO），且接受过≤1种化疗。c-Met OE的定义是：3+染色的肿瘤细胞≥25%（高：≥50% 3+；中：25%至<50% 3+）。Teliso-V 的剂量为1.9 mg/kg IV Q2W。
结果显示：ORR分别为c-Met高表达组34.6%，c-Met中等表达组22.9%，总体28.6%。DOR分别为c-Met高表达组9.0个月，c-Met中等表达组7.2个月，总体8.3个月。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）包括周围神经病变（30%）、周围水肿（16%）和疲劳（14%）。2例患者发生了5级TRAEs（间质性肺病、呼吸衰竭）。
2、ABBV-400
ABBV-400由c-Met靶向抗体telisotuzumab与新型拓扑异构酶1抑制剂有效载荷共轭而成，根据2024 ASCO披露的数据，在针对结直肠癌（CRC）患者的剂量升级（ESC） 和扩增（EXP）队列研究中，患者被随机分配接受剂量分别为1.6mg/kg、2.4mg/kg和3.0 mg/kg Q3W 的ABBV-400，用以评估ABBV-400的安全性、耐受性、药代动力学初步疗效和推荐的2期剂量。
结果显示：ABBV-400的安全性、耐受性、药代动力学初步疗效和推荐的2期剂量；78人（64%）发生了≥3级治疗突发不良事件（TEAE）；41%发生了严重的TEAE。11例（9%）患者出现了导致停药的治疗相关不良反应。
五
贝达/Merus：MCLA-129
MCLA-129是一款EGFR/c-MET双特异性抗体，可同时阻断EGFR 和c-Met 的信号传导，抑制肿瘤的生长和存活，并且可经增强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）进一步提高对肿瘤细胞的杀伤潜能，目前处于I/II期临床阶段。
临床前研究结果显示，MCLA-129和甲磺酸贝福替尼联用组在人体肺癌模型小鼠上，相较单药组表现出更加显著的抑瘤效果，安全可耐受，联合用药优势明显。
六
Mythic：MYTX-011
MYTX-011是一款靶向cMET的ADC药物，人源化单克隆抗体经过改造，具有 pH 依赖性结合，可实现更高的内化，将有效载荷输送至具有一系列 cMET 表达的肿瘤细胞。
近期ASCO披露了一项多中心、首次人体研究，将MYTX-011 用于先前接受过治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，该研究包括对任何组织学且不考虑 cMET 表达水平的 NSCLC 患者进行剂量递增（第 1 部分），然后在 cMET 表达的队列中进行剂量扩展（第 2 部分）。第 1 部分的主要目的是评估安全性和耐受性并确定推荐的 2 期剂量；次要目的是评估药物的药代动力学 (PK) 和初步抗肿瘤活性。
结果显示：在非SqCC和SqCC组织中以及在cMET表达水平上观察到初步的抗肿瘤活性。MYTX-011的初步PK显示接近剂量比例暴露，半衰期支持每3周给药一次。TEAE≥15%(任何级别，≥3级)包括角膜改变(30%，0%)、视力模糊(26%，0%)、疲劳(26%，0%)、眼睛干涩(19%，0%)和呼吸困难(19%，4%)。在6名TEAE≥3级的患者(19%)中，没有一例与MYTX-011相关。与MMAE或MET靶向相关的常见AE的发生率，如周围神经病变、血液学毒性、肝功能升高、低白蛋白血症和周围水肿，在<15%的患者中不存在或仅限于1级。
七
鞍石生物：伯瑞替尼
伯瑞替尼（Bozitinib）是一种c-MET受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-MET高表达肿瘤细胞的增殖。该药物可以透过血脑屏障，非临床药效实验表明，伯瑞替尼对在多种临床前MET异常的人类胃癌、肝癌、胰腺癌和肺癌细胞移植动物模型和人源肿瘤移植小鼠模型中显示出强大的抑制肿瘤作用。该药物曾于2023年11月获NMPA附条件批准上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；2024年4月，伯瑞替尼用于治疗经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型WHO 4级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者的新适应症获批。
针对胶质母细胞瘤开展的多中心、随机、对照、开放标签的注册临床Ⅱ/Ⅲ期研究结果显示：相对于化疗对照组，伯瑞替尼单药组患者的死亡风险相对下降48%。安全性方面，伯瑞替尼组有3例患者（7.0%）发生了≥3级的与研究药物有关的不良事件（TEAE）,最常见的≥3级TEAE为丙氨酸氨基转移酶升高（N=2，4.7%）。
八
默沙东：特泊替尼
特泊替尼（tepotinib）是德国默克开发的一种高选择性口服MET抑制剂，旨在抑制MET基因变异引起的致癌MET受体信号，包括METex14跳跃改变、MET 扩增或MET蛋白过表达。2021年2月，FDA加速批准了特泊替尼用于具有间质-上皮转化(MET)外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者；2023年12月，NMPA正式批准了特泊替尼的上市申请，用于治疗携带MET外显子14 跳跃的NSCLC患者。
本次ASCO中，公司披露了一项比较卡马替尼和特泊替尼在患有该突变的 IV 期 NSCLC 患者的疗效和不良反应。结果显示：卡马替尼（cap）组的 mPFS 为 12.03 个月 (m)，特泊替尼（tep）组为8.94 个月，差异无统计学意义 (p = 0.18)。同样，cap后接受 tep 治疗的患者的 mPFS 为 8.94 个月。在安全性上，两组的 AE 之间没有统计学上显着差异。接受 cap 治疗的患者中 75.56% 出现外周水肿，而接受 tep 治疗的患者中 64.29%（p = 0.41）。接受 cap 治疗的患者中 4.44% 出现肺炎，而接受 tep 治疗的患者中 7.14%（p = 0.69）。接受 cap 治疗的患者中 37.78% 出现肌酐升高，而接受 tep 治疗的患者中 42.86%（p = 0.73），肌酐升高发生率为 5.88% 和 16.67%。接受 cap 治疗的患者中 35.56% 出现肝功能检查异常，而接受 tep 治疗的患者中 28.57%（p = 0.63），3/4 级异常发生率为 31.25% 和 0%。最后，每组 33.33% 的患者出现胰腺酶升高（p = 0.67），其中无 3/4 级。20%的患者因 AE 停用 Cap，而 28.57% 的 tep 患者停用Cap。64.44% 的 cap 患者减少剂量，42.86% 的 tep 患者减少剂量。
参考资料
1、各公司官网
2、中信建投、长城国瑞证券、东北证券、华创证券、国泰君安
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