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GUIDE
导读
上一期我们了解了限制使用级药物中的喹诺酮类药物。本期我们将介绍第三代头孢菌素，同样将其临床特点与分级标准原则一一对应，深入了解其为何被归为限制使用级抗菌药物。以及进一步了解如何针对性地开展抗菌药物合理使用（AMS）的措施及效果，为第三代头孢菌素合理使用提供参考。
一、临床不合理使用情况
厦门某医院对2018-2020年400例使用第三代头孢菌素类抗菌药物治疗的患者的用药合理性情况进行了分析，结果发现药物剂量不足、药物剂量过大、过早停药和联用药物不适当为主要的不合理使用方式[1]。
世界过敏学会/美国过敏及临床免疫学会青霉素及头孢菌素过敏检测工作组在2019年的一篇述评提到“不推荐对无β内酰胺类药物过敏反应史的患者在给药前进行皮肤试验”[2]。而国内头孢菌素皮试现状混乱，假阳性率极高，浪费大量人力、物力，延误患者的治疗，缩窄患者的抗菌药物选择范围，同时也造成当前抗菌药物使用品种结构不合理，并间接加剧细菌耐药性增长趋势[3]。
二、第三代头孢菌素类抗菌药物的临床特点
1、药物不良反应及安全性[4]
过敏反应
过敏反应为当前头孢菌素类药物临床最主要的ADR，以哮喘、药物热、皮疹为主要临床表现，发生率为0.5%～10%。头孢菌素还可与青霉素发生不完全交叉过敏反应，报道显示对青霉素过敏者约有10%～30%患者同时对头孢菌素有过敏反应。
消化系统反应
胃肠道消化系统反应属于第三代头孢菌素最为常见的ADR之一，约有3.6%～10.8%的发生率，临床表现以腹泻为主。头孢哌酮可引起上消化道出血。
神经系统反应
大剂量的应用可引起脉络丛变态反应，尤其是婴幼儿，由于头孢曲松可透过血脑屏障，在体内不被代谢，加之婴幼儿脑屏障发育不完全，很容易引起神经系统的不良反应，如头孢曲松钠的可致婴儿颅内压增高。
血液系统反应
常见的临床表现为血小板凝集功能障碍、急性溶血性贫血、粒细胞减少等。主要通过免疫机制引起血小板破坏，造成血小板减少，与药物使用剂量关系不大，即便是小剂量使用也可触发，较为少见，予以及时停药后可消失。
2、第三代头孢菌素细菌耐药问题
《抗菌药物临床应用管理办法》中指出[5]
主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药；
主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。
2021年全国细菌耐药监测报告数据表明[6]
• 大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药率全国平均为50.0%，处于相对较高的水平，地区间略有差别，其中辽宁省最高，为57.8%，天津市最低，为42.7%。
• 肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率全国平均为29.8%，较2020年下降了1.3个百分点，地区间差别较大，其中河南省耐药率最高，为48.5%，宁夏回族自治区最低，为13.1%。
• 鲍曼不动杆菌对头孢他啶的耐药率较高，大于50%，应参照药敏试验结果选用
• 大肠埃希菌对头孢曲松与头孢噻肟的耐药率较高，均接近50%，应慎重经验用药，最好参照药敏检验结果选用
3、经济负担相对较重[7]
日均消费（defined daily cost, DDC）是评价药品消耗金额的指标，反映药品的总价格水平，表示患者应用某药物的平均日费用。
DDC=药品消费总金额/该药的DDDs，DDC值越大说明患者使用该药日均费用越大，其经济负担越重。
该研究显示相比于其他抗菌药物头孢菌素类抗菌药物的DDC为149.41元，相对较高，经济负担较重。
三、针对性地开展AMS措施举例
1、规范皮试[8]
背景
四川省某医院于2019年12月正式取消常规头孢菌素皮试，该研究回顾性分析2020年1月-2020年11月和2019年1月-2019年11月头孢菌素皮试相关数据以及药品不良反应发生情况，探讨取消常规头孢菌素皮试的规范化管理和成效。
干预方法
取消常规皮试，并为确实需要进行皮试者进行皮试规范化管理：
根据国外相关研究，将拟使用的头孢菌素用生理盐水稀释至2mg/mL浓度配制成皮试液；
制定标准化的头孢菌素皮试操作流程和规范、统一的皮试结果判断标准；
制定严重过敏反应抢救标准操作规范与流程。
结果
取消头孢菌素皮试后，头孢菌素费用及使用量较取消前显著提高(23.40% vs 21.25%, P<0.05)和(30.83% vs 21.32%, P<0.05)，临床更多的选择头孢菌素类抗菌药物，而不再因不正确的头孢菌素皮试结果(如假阳性)使用更高级别的抗菌药物。
2020年1月-2020年11月有3例(发生率0.006%)患者确定因使用头孢菌素类抗菌药物引起严重过敏反应，与2019年1月-2019年11月的2例(发生率0.003%)相比，并无统计学差异。
2、抗菌药物管理计划（AMS）[9]
背景
江苏省某院将2019年1月至2019年12月采用头孢菌素类药物治疗的120例呼吸道感染患者纳入，随机分为对照组和观察组，探讨临床药学服务对头孢菌素类药物合理用药的影响及对改善病情和控制炎性反应的效果。
干预方法
对照组由医生或护士进行用药指导，为患者讲解头孢菌素类药物的使用方法、注意事项等。
观察组由临床药师实施药学服务，具体为：
（1）加强处方审核
（2）加强患者沟通
（3）改善药房环境
（4）加强医生培训
（5）把控用药信息
结果
相比于对照组，观察组咳嗽、咳痰的缓解时间缩短，抗生素使用天数、住院天数减少，P<0.05。
两组的血清CRP、PCT水平在治疗后均较治疗前显著降低，治疗后的血清CRP、PCT水平在观察组中均低于对照组，P<0.05。
观察组用药后有1例患者出现恶心反应，对照组用药后出现恶心反应3例、呕吐1例、腹痛2例、头晕1例、皮疹1例，不良反应发生率观察组1.67%与对照组13.33%相比，观察组更低（P<0.05）。
3 、制定抗生素使用指南[10]
背景
该研究2016年在马拉维的一家医院实施抗生素使用指南，研究分为3个阶段：
实施前处方调查，旨在确定管理目标（2016年1月）；
实施抗生素使用指南（2016年6月）；
以及2次实施后处方调查（2017年1月和2018年1月）。
干预
举行了一系列多学科团队会议，审查并使用当地的抗生素敏感性趋势、抗生素可用性和国家指南来设计基于共识的抗生素使用指南，来指导对于不同疾病应如何应用抗生素。
结果
静脉注射3GC的所有抗生素处方的比例从193/241（80.1%）下降到177/330（53.6%；百分比下降26.5%；95%CI，18.7-34.1）；
实施前后，住院时间和住院死亡率的中位数没有改变。
参考文献
[1] 赖陈雄.第三代头孢菌素类抗菌药物的临床合理用药研究[J].基层医学论坛,2021,25(13):1914-1916.DOI:10.19435/j.1672-1721.2021.13.069.
[2] Torres MJ,Adkinson NF,Caubet JC,et al.Controversies in drug allergy:beta-lactam hypersensitivity testing[J].J Allergy Clin Immunol Pract,2019,7:40-45.
[3] 孟娟.头孢菌素给药前有必要常规皮试吗?[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2020,14(04):403-404.
[4] 吴经云.第三代头孢菌素类抗生素不良反应及预防措施探讨[J].中国实用医药,2013,8(13):173-174.DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2013.13.210.
[5] 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知. 卫办医政发[2009]38号.
[6] 《2021年全国细菌耐药监测报告》
[7] 王灿,刘妮.某肿瘤专科医院2019年住院患者抗菌药物使用情况分析[J].抗感染药学,2020,17(08):1123-1126.DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2020.08-010.
[8] 陈相军,周益,孟娟,刘焱斌,管玫,蒋艳,李大江,曾勇,陈敏,吕晓菊.医疗机构头孢菌素类抗菌药物皮试规范化管理[J].中国抗生素杂志,2021,46(12):1133-1137.DOI:10.13461/j.cnki.cja.007156.
[9] 李燕.头孢菌素类药物临床药学服务对合理用药的影响及对改善病情和控制炎性反应的效果分析[J].北方药学,2021,18(02):58-59.
[10] Lester R, Haigh K, Wood A, et al. Sustained Reduction in Third-generation Cephalosporin Usage in Adult Inpatients Following Introduction of an Antimicrobial Stewardship Program in a Large, Urban Hospital in Malawi. Clin Infect Dis. 2020;71(9):e478-e486. doi:10.1093/cid/ciaa162
如何通过AMS进行有效管控？
敬请期待下一期
《抗菌药物分级管理解说》系列
——抗菌药物分级目录的效果