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近日，浩博医药（“AusperBio”）在2024欧洲肝病学会年会（2024 EASL）上，披露反义寡核苷酸 (ASO) 药物AHB-137的最新研究进展，分别是针对中国大陆受试者的开展的I/IIa期临床（AB-10-8002）研究，以及国际多中心I期临床（AB-10-8001）研究。
目前，AB-10-8001试验尚处于盲态，AB-10-8002试验已揭盲。
关于AB-10-8002
AB-10-8002是一项针对健康受试者（HV）和慢性乙型肝炎(CHB)受试者开展的I/IIa期临床研究，其中针对HVs分为4组单次递增剂量组（SAD，6:2，最高剂量至450mg）和1组多次给药剂量组（MD，6:2，300mg在第1，4，8，15，22天给药5剂）；针对乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性、接受稳定核苷酸类似物（NA）治疗的CHB受试者，则在四周内接受了最多6次剂量为150 mg或300mg的皮下注射AHB-137治疗，且已完成至少D29访视。
结果显示：
在基线HBsAg≤1,000 IU/mL的CHB受试者中：（1）150mg组中，38%（3/8）受试者的HBsAg下降≥1 log10 IU/mL，12%（1/8)受试者的HBsAg下降≥2 log10 IU/mL。（2）300 mg组中，50%(10/20)受试者的HBsAg下降≥1 log10 IU/mL, 30%（6/20)受试者的HBsAg下降≥2 log10 IU/mL。（3）30%的受试者 HBsAg 下降超过2 log10 IU/mL。
在基线HBsAg为 1,000 IU/mL至10,000 IU/m的CHB受试者中：（1）300 mg 组中，50%(6/12)受试者HBsAg下降≥1 log10 IU/mL, 33%(4/12)受试者HBsAg下降≥2 log10 IU/mL。（2）超过30%的受试者 HBsAg 下降超过2 log10 IU/mL。
在接受为期4 周的 AHB-137 治疗后，12%（5/40） CHB受试者HBsAg 持续阴转（HBsAg 低于定量下限0.05 IU/mL），其中 2 例发生血清学转换，HBsAg最大降幅发生在第29至第50天。
在安全性上，无与药物相关的严重不良事件（SAE）发生无任何AE导致受试者终止剂量，减少剂量、受试者提前退出研究或死亡。72.5%（29/40）HVs和78.6%（11/14）CHB受试者报告了与治疗相关的不良事件（TRAEs），常见的TRAE为注射部位反应、头痛、恶心、发热和肌痛。
关于AB-10-8001
AB-10-8001是一项针对HVs受试者开展的I期临床试验，主要用于评估AHB-137的安全性和药代动力学（PK）数据；将52名中国HVs分别纳入四个安慰剂对照的SAD组（6：2），剂量分别为75mg、150mg、300mg和450mg；以及两个多次递增剂量（MAD，8：2）组，剂量分别为150mg和300mg。结果显示：
PK情况：（1）单剂量 AHB-137 吸收良好（Tmax 3.5 - 5.0 小时），迅速分布到外周组织，消除缓慢（t1/2 约 85.2 - 106 小时）。（2）血浆暴露量随剂量增加（从 75 mg到 450 mg）而增加。（3）多次剂量组中未观察到蓄积现象。
疗效情况：治疗4周，采用AHB-137剂量依赖性降低HBsAg。
安全性：单剂最高剂量至450mg，多剂最高剂量至300mg；总体耐受性良好，大多数TRAE的等级为轻度或中度，常见的TRAEs包括注射部位反应、头晕、恶心、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、谷氨酰转肽酶（GGT）升高，以及发生于首次给药后的一过性的发热、淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数升高。
关于AHB-137
AHB-137是浩博医药自主研发平台Med-Oligo™下首个进入临床试验的创新药物，临床前研究中展现了同类最优的乙肝表面抗原的降低能力，同时具有非常良好的安全性。根据2023 EASL披露的数据：
（1）在小鼠和猴子的血清中，相同剂量的AHB-137和 bepirovirsen显示出可比的浓度-时间曲线；其中在HDI HBV小鼠中，三剂AHB-137（每剂40 mg/kg）将血清HBsAg降低了>3 log10（IU/ml）至LLOQ以下，而相同剂量的 bepirovirsen 仅将HBsAg减少了1.8 log10（IU/ml）。
（2）AHB-137在给药24小时后，血清半衰期约为3-4小时，血清Cmax和AUC是与剂量成正比；且与在小鼠或猴子中第一次给药相比，在29天内重复6次给药后没有积累。
（3）在小鼠和猴子中，为期4周的GLP重复给药具有良好的耐受性。
关于乙肝
乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）诱发的传染性肝炎，可通过母婴、性接触、体液等途径传播。根据慢性乙型肝炎基层诊疗指南，慢性乙型肝炎病毒感染指乙型肝炎表面抗原（HBsAg和/或HBV DNA）阳性6 个月以上。慢性乙型肝炎（CHB）指由HBV 持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。
目前，慢性乙肝抗病毒药物主要包括核苷（酸）类药物和干扰素类药物（主要为长效干扰素），其中核苷（酸）类药物主要有恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）等，为国内乙肝治疗主流用药。对绝大多数患者来说，核苷（酸）类药物需要终生用药，患者依存性较差。
图片来源：Lancet Gastroenterol Hepatol 2019，湘财证券研究所
我国是乙肝大国，根据弗若斯特沙利文预计，2022 年在中国约有1800 万乙肝患者，由HBV 感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达80%和60%，乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求。近几年受到带量采购政策冲击，我国乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020 市场规模大约100 亿元。乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市；预计到2030 年，药物渗透率达到6.4%，市场规模将超过600 亿元；到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被进一步激活。
我国慢性乙肝不同治疗药物市场规模测算
图片来源：湘财证券研究所，沙利文
关于小核酸功能性治愈乙肝现状
CHB治愈的类型主要包括完全治愈(又称为病毒学治愈)和临床治愈(又称为功能性治愈或免疫学治愈)。完全治愈即血清HBsAg 检测不到，肝内和血清HBV DNA 清除(包括肝内cccDNA 和整合HBV DNA),血清抗-HBc 持续阳性，伴或不伴抗-HBs 出现。由于cccDNA 持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA 的特异性靶向药物，所以完全治愈难以实现。
功能性治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg 和 HBV DNA 持续检测不到，HBeAg 阴转，伴或不伴HBsAg 血清学转换，残留cccDNA 可持续存在，肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV 感染后自发性病毒清除的状态，标志着CHB 的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。
血清中HBsAg 检测不到（定义为HBsAg<0.05 IU/mL）检测不到是乙肝功能性治愈的重要标准，小核酸药物可直接作用于HBV RNA，根据部分在研小核酸药物已读出的临床实验数据，以bepirovirsen为代表的小核酸药物可快速降低慢乙肝患者的HBsAg 水平。
其中，最为领先的产品是由Ionis发现并与GSK联合开发bepirovirsen（GSK3228836），目前处于III期临床阶段，有望成为首款获批的功能性治愈乙肝的药物。根据2b 期临床试验（B-Clear）数据，在治疗启动后的前12 周，使用bepirovirsen 的慢乙肝患者（Arm 1-3）HBsAg 水平较同时期使用安慰剂的对照组（Arm4）在治疗期间快速降低，Arm 4 患者在后12 周开始使用bepirovirsen 后同样观察到乙肝表面抗原水平的迅速降低；使用bepirovirsen 前12 周里，4 组患者HBsAg水平分别降低了2.1、2.2、1.6、2.6 log10IU/ml，且bepirovirsen 治疗结束后合计68%的患者实现HBsAg 水平低于100IU/ml。NA 经治患者在使用bepirovirsen 连续治疗24 周后，有26%的患者实现了HBsAg水平低于检测限；但在治疗停止后，患者整体的HBsAg 又逐步升高，到治疗结束后第24 周，仅剩12%的NA 经治患者HBsAg 水平维持在检测限之下，先前实现HBsAg 清除的患者多数在停药后复发。
除AHB-137、bepirovirsen外，走在全球前列的乙肝小核酸药物还包括Arbutus的ARB-1467、Arrowhead的ARC-520等，除此以外国内企业恒瑞、舒泰神、腾盛博药、齐鲁、舶望、正大天晴、星曜坤泽的相关产品也进入临床开发阶段。
参考资料
1、公司官网
2、肝脏时间
3、国金证券、湘财证券研究所，沙利文
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