撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
自然杀伤（NK）细胞通过消灭细菌、病毒和可能成为癌细胞的突变细胞，在宿主防御的第一道防线中发挥着至关重要的作用，尽管干扰素-γ（IFN-γ）通常在NK细胞的功能中发挥关键作用，但其调控的详细机制尚未完全阐明。
在临床癌症治疗中，尤其是在抗肿瘤免疫疗法中，我们面临的挑战在于，如何调控NK细胞和T细胞有效地进入肿瘤组织，如何激活它们并使它们在肿瘤组织内停留更长时间，以进行更有效的癌症治疗。
2024年5月30日，大阪大学的研究人员在Immunity期刊发表了题为：Deletion of the mRNA endonuclease Regnase-1 promotes NK cell anti-tumor activity via OCT2-dependent transcription of Ifng 的研究论文。
该研究表明，特异性敲除NK细胞中的mRNA内切酶Regnase-1能够增强NK细胞的细胞毒性活性和干扰素-γ（IFN-γ）的产生，并增加NK细胞在肿瘤组织内的积聚，从而抑制肿瘤生长。该研究凸显了肿瘤微环境中NK细胞功能障碍的问题，并提出靶向Regnase-1可能有助于增强活性NK细胞的持久性，从而促进癌症免疫疗法的治疗效果。
在这项最新研究中，研究团队通过对野生型小鼠和NK细胞特异性Regnase-1缺失（Reg1ΔNK）小鼠的肿瘤细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，结果显示，mRNA内切酶Regnase-1的缺失通过OCT2依赖的Ifng mRNA转录上调促进了NK细胞的抗肿瘤活性。
此外，该研究还发现，Regnase-1缺失会导致NK细胞中CXCR6的高表达，而CXCR6通常在成熟小鼠NK细胞中表达缺失。此外，巨噬细胞中由IFN-γ介导的CXCL16表达增强，通过CXCR6-CXCL16轴支持NK细胞在肿瘤微环境中的浸润和持久性。
在当前的癌症免疫疗法中，抗PD-1和抗CTLA-4单抗等免疫检查点抑制剂在治疗白血病和淋巴瘤方面显示出显著疗效。然而，与传统的化疗和激酶抑制剂不同，癌症免疫疗法在实体瘤中的疗效尚未达到预期。
而这项新发现有望克服免疫检查点抑制剂等癌症免疫疗法在治疗实体瘤方面面临的挑战，通过促进具有细胞毒性活性的免疫细胞（例如NK细胞和T细胞）在肿瘤微环境中的浸润和持久性，来增强其抗肿瘤活性。通过删除Regnase-1可增加这些免疫细胞产生细胞毒性蛋白（IFN-γ、颗粒酶和穿孔素）的能力，针对这些免疫细胞中Regnase-1的表达或功能的研究，也为抗肿瘤免疫疗法的发展提供了有希望的策略。
此外，将靶向Regnase-1的失活策略与当前的抗肿瘤免疫疗法（例如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法）结合使用，有可能协同增强对实体瘤的治疗效果。
论文链接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00259-0