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01
恒瑞医药将包含三款GLP-1大权益授权Hercules
5月16日，恒瑞医药一则对外授权公告将医药圈潜水的鱼儿瞬间炸起。
恒瑞医药将包含三款GLP-1产品的一揽子组合除大中华区以外的全球权益授予美国Hercules公司，获得首付款和近期里程碑总计1.1亿美元、美国Hercules公司19.9%的股权、不超过2亿美元的临床开发及监管里程碑款和累计不超过57.25亿美元的销售里程碑款。
一时间众说纷纭，但最引人关注的还是恒瑞医药这一揽子产品的价值、Hercules公司的底色和本次BD交易方式的特别之处。
从我们的角度出发分析，认为恒瑞医药的BD正在渐入佳境，同时公司也由此开启了“高端局”之路。
不得不感叹一句，Aiolos事件这笔学费交的挺值。
恒瑞的资产放到海外能打吗？
海外的GLP-1药物拥挤度和竞争的白热化程度，丝毫不输于国内。尤其是对比国内以Fast follow为主的竞争，海外已经在剂型、减重比例及安全性的颗粒度上异常敏感，竞争难度无疑提升数个等级。
恒瑞医药的GLP-1组合，放到海外市场是否能打？
在2023年ADA大会上，恒瑞医药首次公布口服小分子GLP-1R激动剂HRS-7535片、GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531的I期临床研究数据；其中，GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531披露的更为详细与全面。
HRS9531的一期临床数据显示（每周注射一次），在单剂量组爬坡（SAD）中，8.1mg组第8天时平均最大减重幅度为3.8kg（4.9%）；在0.9~5.4mg多剂量组爬坡（MAD）中，5.4mg组第36天（5周）时的减重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。
参照部分MNC的GLP-1迭代产品或许能够有一些直观感受。
礼来三靶点GLP-1药物Retatrutide减重临床二期数据显示（每周注射一次），该药只用了48周就使受试者体重平均降低24.2%；其更早的一期数据显示，同样是多剂量爬坡（MAD），12周治疗后，最高剂量组患者体重下降幅度为8.96kg。
罗氏收购而来的GLP-1/GIP双受体激动剂CT-388减重一期临床数据显示（每周注射一次）：与安慰剂相比，经安慰剂调整后平均减重率为18.8% ；更短周期的数据，治疗4周患者体重减轻了8.4%（15.4斤）。
安进的GIPR/GLP-1R双特异性分子效果更是惊人，据已公布的一期临床数据（每月注射一次）：接受剂量为420mg的AMG133治疗的患者在大约12周时体重与基线相比，平均降低14.5%。
尽管上述几个临床的基线数据、给药频次、给药详细方案（罗氏是计量递增）等因子有较大差异，对比结果仅可作为参考，但从HRS9531的5周降低10%患者体重比例的数据来看，算得上十分能打。
另外从估值角度审视，恒瑞医药此次授权的资产包括：二期临床的口服GLP-1小分子HRS-7535、三期临床阶段双靶GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531和下一代肠促胰岛素产品HRS-4729（临床前）。
恒瑞医药近期能得到的是1.1亿美元（首付及近期里程碑款），临床开发和监管里程碑2亿美元，销售里程碑不超过57.25亿美元（还有个位数及低双位数的授权分成），再加上接近20%的公司股权（成立价值在0.8亿美金左右）。
对比海外的减肥药物Biotech，实际上这个授权价格并不算低。
比如Altimmune，其拥有二期临床成功的GLP-1R/GCGR双激动剂的ALT-801（也是唯一临床阶段管线），二期临床取得了第48周时使用2.4mg剂量治疗后平均体重减轻15.6%，目前市值5.68亿美元。
再如近来炙手可热的Viking，公司的GLP-1/GIP双靶点激动剂在年初达到二期临床终点，在每周一次的15mg治疗后，13周后治疗组患者平均体重显著下降，比基线下降14.7%，市场预期其有望撼动司美格鲁肽和替尔泊肽的位置。
除VK2735之外，公司还有口服版VK2735处于一期临床尾声，还有两款靶向Thβ的药物；目前，公司市值73.88亿美元。
再从诚益生物将小分子GLP-1激动剂ECC5004授权给阿斯利康的条款出发，以1.85亿美元首付款+18.25亿美元的里程碑付款条款出发，恒瑞与Hercules的交易除了首付款低一些，总体的价格并不算太低（毕竟诚益当时一度创下小分子收首付款BD的记录），也能看到恒瑞医药在追求未来的“远期收益”的同时，在短期获利上做了一些平衡和妥协。
被薅完一次羊毛后，学聪明的恒瑞
恒瑞医药开始进入“高端局”。
话还要从公司在2023年8月将SHR-1905（TSLP单抗）以“2500万美金&近期里程碑付款+潜在10.25亿研发及销售里程碑”授权给Aiolos说起。
Aiolos拿着恒瑞的SHR-1905，不仅在2023年10月就完成了2.45亿美元A轮融资，由Atlas Venture（阿特拉斯风投）、Bain Capital Life Sciences（贝恩资本）、Forbion和 Sofinnova Investments领投，记住这些名字。
完成融资2个多月后，Aiolos最终以10亿美元首付+4亿美元监管里程碑卖身GSK。
仅仅被海外的Biotech和资本攒局一转手，半年恒瑞医药少赚了几十倍，不仅面临市场的投资者、媒体的质疑，恒瑞医药的管理层估计自己也非常懊恼。
在本次GLP-1资产组合授权合作，我们看到恒瑞医药“留了一手”的操作，就是以相当一部分管线资产价值作为技术入股，占Hercules的19.9%股权。
仔细分析，其实本次的交易主体Hercules公司和Aiolos非常相近，均以海外收购资产回美孵化为目的，同时Hercules攒局的资本与Aiolos部分重叠，均出现贝恩资本、阿特拉斯风投的身影（并且是主要出资方）。
恒瑞医药显然意识到这是一个“高端局”，为了避免重蹈诸如Aiolos案件的覆辙，所以拿了一个Call的期权，方便以后放大收益。
不过历史从这种类SPAC的项目公司来看，大部分最终的归宿是通过合理的临床方案和设计优化验证海外人种数据，待数据出炉后再拔升估值融资，最后再溢价数倍甚至几十倍卖给大药企，以此完成退出（因为股东均为风投资本及基金属性）。
如若该GLP-1一揽子资产包海外临床顺利，那么公司将能得到里程碑、销售分成和远期被并购的三大来源的收益。
BD的蜕变，合作多元化将变为常态
纵览恒瑞医药历史，公司的水平在近两年出现“质的变化”，无论是交易数量、授权含金量，市场投资者大概有目共睹。
2023年以前，恒瑞医药的BD策略经历过不少转变，从一开始的授权对象均为亚太地区的中小型公司（韩国为主），再到引进策略混乱和失利（2021年连续几单国内Biotech的BD），再到当下的状态。
2023年以来，恒瑞医药先后完成了6项BD，而这一揽子BD交易已经突破了原有的桎梏，一是交易对象不再局限于中小型公司，出现了默克这样的MNC身影；二是总额终于有像本轮GLP-1交易这样，超过50亿美元的大案件...
市场猜测，恒瑞BD部门的蜕变来自于人事上的调整。2023年1月，基石药业创始人江宁军履新恒瑞，其中一个主要负责业务线则是BD事务。另一个被市场关注的人物是2023年新加入的BD全球负责人张稣，曾履职辉瑞、国内biotech和企业咨询方向，还有就是内部培养晋升的王泉人、陈东等人。
据E药经理人统计，2023年恒瑞医药有147个管线，跃居全球第8，其中约94%为自主研发；如果恒瑞医药的BD部门能够充分挖掘其中高价值管线的海外授权价值，那么距离公司的市值复苏，应当不远了。
结语：当然，这种高端局不是谁都都能玩的，中小型Biotech更倾向于拿到一笔不菲的首付，同时将海外的研发风险转嫁给授权对象和牺牲一定的远期收益，恒瑞医药显然具备玩高端局的底子。
（来源：瞪羚社）
02
互联网医疗再迎10亿融资
沉寂许久后，中国互联网医疗行业迎来一笔近10亿元融资。
近日，中国太保旗下的太医管家（上海杉泰健康科技有限公司）宣布完成9.2亿元的战略轮融资，原股东中国太保和红杉中国继续追加投资。红杉中国本就是太医管家的发起方之一，算上此前多轮次的融资，太医管家成立以来累计融资金额估计在10亿元以上。
意外的是，这条消息经某医疗自媒体首发后，在行业里几乎波澜不惊。过去十年，互联网医疗是一个被众多投资人“看烂了的赛道”，在我们的采访中，很多投资人再谈起这个赛道时，毫无热情，甚至都不愿意再发表任何观点。
“太医管家披露说累计销售额超7亿元，它们有利润吗？”我们将这个问题抛给一位今年看过太医管家这个项目的投资人，他只简单回应一句，“呵呵，能少亏点都不错了。”
过往，相比于好大夫在线、微医等互联网医疗垂类平台，保险公司的互联网医疗业务并不引人关注。但这是一条极容易被忽视的叙事脉络：当主流互联网医疗公司陆续开始裁员、转型甚至逐渐消亡时，保险公司亲自下场做互联网医疗，是否能打破这个行业的“亏损”魔咒？
故事的A面，现在的“红杉中国+中国太保”，如果走上一条如激流般的扩张之路，是否会步10年前“软银中国+中国平安”的后尘；故事的B面，在动态变幻的行业环境里，太医管家是否真能绕过平安好医生的前车之鉴，复刻和雕刻出一个“保险+医疗”的完美商业故事，让整个行业一雪前耻。
毕竟，互联网医疗行业，现在还有一些人在“骑着瘦马、摇动长枪”坚守着，但更多的人是落寞离场，下了牌桌。
人间风月，且听风吟。
开创者平安和它的跟随者们
2013年，在熟人的牵线搭桥下，中国平安集团董事长马明哲和从阿里巴巴集团副总裁岗位上离职的王涛见了一面。
马明哲问王涛，商业已经被互联网颠覆了，下一个能被颠覆的是什么？王涛不假思索地回答：医疗和教育。这个答案击中了马明哲的靶心。早在2005年，平安集团就推出了健康险产品，并收购了一张医药电商牌照，在马明哲的战略规划中，医、药、信息三者融合，构成了健康险的完整闭环。
在马明哲的力邀下，2013年12月，王涛加入平安集团，出任平安健康险董事长兼首席执行官。2014年，他将互联网医疗业务从平安健康险中剥离出来，单独成立了平安健康医疗科技公司。据称，这一时期王涛经常把自己关在娄山关路的一处办公室里，极少出门，只管埋头研究战略。
2015年4月，平安健康管家（后改名为“平安好医生”）APP正式上线，这是保险公司下场运营互联网医疗的初体验。平安集团拿出了真金白银的诚意——自建全职医生团队，用户咨询费用全免，还有诸如1元抢药，免配送费的拉新活动。王涛坚信，平安好医生从0到1的第一步，不得不采用“重”资产的模式。
在平安好医生的早期规划里，几乎看不到保险相关的元素。它的定位和当时的“好大夫在线”、“春雨医生”等互联网问诊平台高度相似——在功能设计上，平安好医生根据用户的不同需求，做了三层区隔。最外层的免费咨询服务由外部签约的主治级医生提供，付费的家庭医生服务则由平安自建的医疗团队负责，对于家庭医生处理不了的病患，平安还有北上广5000名三甲名医作为兜底。
和其它问诊平台创始人不同的是，背靠平安集团这棵大树，王涛拥有财务上的主导权。在2015年到2018年间，平安好医生累计亏损30亿人民币，但与此同时，凭借烧钱带来的流量优势，平安好医生先后完成两笔巨额融资，并成功在港股上市，估值一路从30亿美金上涨到75亿美金。
2018年，国家连发三份文件，名为监管，实则确立了互联网医疗的合法性。叠加平安好医生港股上市的消息，多家保险公司开始考虑增设互联网医疗业务的可能。
第一个做出动作的是互联网基因浓度最高的众安保险。这家由三马（马云、马化腾、马明哲）联手设立的保险公司在2019年获得互联网医院牌照，并在当年底开设了众安互联网医院。
同一年，泰康保险凭借前期布局的医院实体也拿到了第一块互联网医疗牌照，但其真正开展互联网医疗业务是在2020年泰康智慧医疗（海南）有限公司成立之后。2020年，中国太保和上海瑞金医院开启了共建互联网医院的征程，他们设立的这家医院叫广慈太保互联网医院，太医管家正是基于这块牌照开展的业务。后来，中国太保仿照平安集团，将太医管家剥离出来，通过和资本结合的方式进行品牌孵化。
最有戏剧性的玩家是阳光保险。阳光保险是国内较早布局医疗的保险公司之一，
2014年，阳光保险斥资30亿，和潍坊市人民医院合建山东阳光融合医院，打响了险资参与开设三甲综合医院的第一枪。这家医院的经营状况难言出色，却为阳光保险后期的互联网医疗业务提供了机构背书。
2020年5月，王涛因“业绩不及预期”被董事会免职，4个月后，他带着一同离职的几个高管核心，成立了上海昱极科技有限公司。据《医疗人物》披露，这家公司获得了阳光保险关联企业的投资，金额在亿元级别，任务是打造阳光保险的互联网医疗产品——阳光医生。
开放还是封闭，服务集团还是服务行业？
无论是自营还是投资，2019年到2020年，短短两年时间，四家大型保险公司都基本完成了互联网医疗的落子和布局。
从布局思路来看，众安和太保都遵循了平安早期的2C路线，即把互联网医疗作为一个独立的业务单元来培育，和保险业务挂钩不大。众安互联网医院上线之初，全网用户在线上进行问诊，不分科室，也无论医生职称，都只要1块钱。太医管家则主推家庭医生服务包，一人签约，全家三代共享，年费在数百元上下。
相比之下，泰康和阳光都没有在C端做过多发力，尽管也有面向非保险客户的服务，但使用频次都不高。
以泰康为例，打开"泰生活"APP（泰康保险的用户服务APP）中的健康服务板块，能看到一项名为"极速咨询"的商品权益。详情页、产品介绍相对简单。页面显示，该服务定价8.9元，需要购买后激活使用。
而在泰康主打的"家庭医生"板块，不仅详细列出了服务对应的7类医务人员（全科医生、药师、健康管理师、疾病管理师、营养师、运动管理师、心理咨询师），还对每一类人员的服务内容做了介绍，并穿插案例视频。页面底部显示，该项服务原价2499，不能直接购买，只对权益客户开放免费签约。
"集团给我们的定位很清晰，就是结合已有的实体医疗，服务好泰康的客户。"泰康互联网医疗的相关负责人告诉《健闻咨询》，尽管"泰生活"上也有对非保险客户开放的单次问诊服务，但购买人99％都是泰康的客户和代理人。在绝大多数情况下，这些互联网医疗的产品都是以跟单附赠、等级权益等形式免费给到客户。
开放还是封闭，To C 还是 To B，在2020年以前，这或许是所有保险公司做互联网业务最纠结的战略考量。前者市场空间巨大，资本青睐有加，平安好医生上市敲钟犹在眼前，要说不心动都是假的。可难度在于，如果脱离保险主业，信马由缰，砸钱不说，单论医生资源和运营能力，和好大夫在线、春雨医生这类互联网问诊平台相比，他们又能有几成胜算。
这种纠结在2020年中旬有了确定的答案——王涛被平安好医生董事会罢免，新上任的方蔚豪迅速调转枪头，成立了保险事业部，加强与集团保险业务的协同与合作，这被视为平安好医生在渠道战略上的重要升级，从 To C转向 To B。
此后，众安、太保纷纷将触角收回到自己的业务体系内。这一年7月，众安保险将互联网医疗服务融入产品设计，推出了“尊享e生2020（门急诊版）”百万医疗险。太医管家则参与了中国太保慢病险种“家安芯”的联合研发，并在履约环节为客户提供医疗问询、指导就诊等线上服务。
先服务好自己的生态和用户，再去连接更优质的资源，成为这一时期各家保险高层的共识。
“保险公司做C端的主要压力是流量成本，京东和阿里有便宜的流量，所以可以盈利，但保险公司只能依靠保险的导流。”医疗战略咨询专家，村夫日记创始人赵衡表示，京东健康和阿里健康本质上是医药电商，他们的盈利和互联网医疗企业没有任何关系，“事实上，没有低成本的流量，就只能 To B，但国外的经验告诉我们，To B要盈利也不容易。”
互联网医疗如何与商保结合？
医疗和商保，是两个天然就有交汇的行业，这个结论同样适用于互联网医疗领域。
从理论上来讲，互联网医疗和实体医疗一样，有三个支付方，分别是个人自费，基本医保和商业保险。对于实体医疗来说，基本医保占了支付的大头，这是国情使然，几乎不可动摇。
而对于互联网医疗来说，基本医保的触角还尚未完全伸及，尤其是对于第三方互联网医疗平台，更多是个人自费为主。
一个行业公认的事实是，个人付费意愿不高，是限制互联网医疗行业向纵深发展的最大瓶颈。因此不论是春雨医生，还是好大夫在线，都试图把商保作为各自商业模式的最后一环。张锐曾在2015年表示自己找到了移动医疗最好的商业模式，就是和保险公司进行商业化合作。王航也在受困转型时多次表达过类似的观点，他认为好大夫在线最后一定会和商保走到一起。
“互联网医疗和商保的结合或许是一条出路，但这种探索无法由互联网医疗企业来完成。”赵衡向《健闻咨询》表示，商业保险的核心是会员制和忠诚度，这是C端平台无法企及的，“因为互联网医疗本身替代不了线下服务，它只是补充，为金融产品提高附加值可以，但本身无法做会员体系。”
那么，保险公司有可能主导这种模式吗？
目前看来，保险公司和互联网医疗的结合更多还是在寿险和产险领域。以平安好医生为例，其2023年财报显示，平安集团综合金融业务（F端）收入接近公司总收入的一半，其中，平安寿险、平安产险的贡献靠前。
“互联网医疗对保险公司的主要价值就是提高客户粘性。”赵衡表示，在传统业务流程下，保险公司和客户端的接触频次很低，一年才有一次。而有了互联网医疗以后，双方的接触频率会显著提高，并且这块业务能够帮助客户解决实际的健康问题，对获客和留客的帮助很大。
保险行业的资深从业者叶明（化名）表示，从他们内部的一些转化指标来看，互联网医疗业务确实能够提高公司获客和留客的比例，但中间的量化比例并不是那么严谨，“举个例子，客户今天做了一次线上问诊，半个月后加保了，我们其实没法证明是这项服务促成了客户的购买动作，但这种情况确实很常见。”
而对于讲述管理式医疗故事的健康险来说，互联网医疗的价值仍然飘忽不定。
多位受访人士表示，已经有很多研究案例可以证明，通过线上健康管理平台的主动干预，能够减少患者二次入院及后续并发症风险，帮助健康险公司实现理赔控费。但回到真实世界里，这类产品的商业逻辑还没有被完全验证。
最大的问题是市场规模。举一个最直白的例子，一家保险公司开发了一款针对肺癌的健康险产品，如果不做健康管理，公司可能要赔付患者100万。做了，只要赔付80万。那么从盈利角度来看，保司就必须要保证健康管理这个工作的成本低于20万才行。显然，在这样一套逻辑下，只有保费总额达到一定规模，健康管理的存在才有商业价值。
然而，一个可供参考的数据是，在美国，健康险每个用户的平均保费是7000美金，而国内这一数字仅为500元人民币左右。
“过去10年，以及未来10年，商保的永恒命题就是如何把筹资规模做大。在这件事情没有实现前，我不认为保险会成为互联网医疗的解药。”叶明表示。
（来源：健闻咨询
03
石药宣布加入600亿大市场
经历更名、诉讼、和解等诸多风波之后，国内第五款三代EGFR-TKI姗姗来迟。
5月20日，国家药监局批准倍而达药业申报的1类创新药甲磺酸瑞齐替尼胶囊（商品名：瑞必达）上市，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。
瑞齐替尼也成为国内第五款三代EGFR-TKI抑制剂。
早在2021年，石药集团就与倍而达达成合作协议，引入瑞齐替尼。若此项合作仍在继续，这也意味着，石药未来将直面来自阿斯利康、翰森、艾力斯与贝达的冲击，又或者说，是石药加入了翰森、艾力斯、贝达“围剿”阿斯利康奥希替尼的队伍。但不论哪种形式，本就白热化竞争的三代EGFR-TKI战场，都变得更加焦灼且充满悬念。
更名、诉讼、和解
瑞齐替尼的上市之路颇为波折。
2021年5月时，瑞齐替尼的名字还叫“瑞泽替尼”，倍而达就向CDE递交了上市申请。据Insight数据库显示，至2023年5月，该产品的上市申请已经离开补充资料任务。直到今年一月，倍而达药业/石药以瑞齐替尼的名字再次递交了产品上市申请。
瑞齐替尼是一款不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，对EGFR敏感突变及EGFR T790M耐药突变具有显著的抑制活性。早在瑞齐替尼首次递交上市申请前，这款三代EGFR-TKI就已经被石药集团相中。
2021年3月9日，石药集团宣布其全资附属公司石药（上海）有限公司已与上海倍而达药业订立产品授权及商业化协议，通过股权认购获得第三代EGFR-TKI（BPI-7711胶囊）产品授权及商业化权利，可于中华人民共和国（包括香港特别行政区和澳门特别行政区，但不包括台湾地区）进行BPI-7711胶囊的商业化活动，据悉此合作或已解除。
瑞齐替尼可以说是一位“有故事的同学”。
提起国产EGFR-TKI，就离不开贝达药业。贝达药业自主研发的埃克替尼，是中国第一个小分子靶向抗癌药，也是一代EGFR-TKI抑制剂。而倍而达创始人兼董事长张晓东，在2003年时与丁列明、王印祥共同创办了贝达药业。彼时，张晓东在美国注册的创新医药公司（Beta Pharma Inc.美国倍而达）以EGFR酪氨酸激酶专利合成技术入股，成为贝达药业的创始股东之一。不过，到了2013年，张晓东逐渐脱离贝达药业并自立门户，到2014年时，张晓东通过倍而达向贝达药业就避免同业竞争等内容出具了《承诺函》。
2016年4月，倍而达的三代EGFR-TKI药物BPI-7711（瑞齐替尼）获得临床批件，彼时，贝达药业认为张晓东违反了不竞争承诺，并于2019年提出诉讼。而倍而达方面，也因贝达药业于2018年引进益方生物的三代EGFR-TKI药物BPI-D0316（贝福替尼），认为贝达药业通过益方生物抄袭BPI-7711，在2020年时将益方生物与贝达药业一起告上法庭。
历时3年多的“扯皮”后，2023年4月，贝达与美国倍而达、上海倍而达以及张晓东达成和解，美国倍而达赔付贝达药业《和解协议》约定的补偿款；美国倍而达、上海倍而达、张晓东承诺提交针对贝达药业其他相关诉讼的撤销申请；贝达药业有权享有BPI-7711在中国境内首次实现商业销售之日起至BPI-7711在中国境内首次获批上市之日起满10年期限内约定比例的销售分成。换言之，手握一代EGFR-TKI埃克替尼、三代EGFR-TKI贝福替尼的贝达药业，还将“坐享”一定比例的瑞齐替尼的销售收入。
虽然倍而达与贝达之间“冰释前嫌”，但倍而达与益方生物之间的纠葛，却仍在继续。
2023年11月，美国倍而达在美国起诉益方生物（被告一）、Yueheng Jiang（被告二）、Wansheng Jerry Liu（被告三）和Fox Rothschild, LLP（被告四）相关专利申请存在商业秘密盗窃。这已经是倍而达第三次以相同理由起诉益方生物。不过此前两次诉讼，均以倍而达主动撤诉告终。
对于和美国倍而达的诉讼纠纷，益方生物此前表示，公司对外授权产品BPI-D0316（贝福替尼）不落入本诉讼的争议标的的专利申请的权利要求保护范围，上述诉讼不会对BPI-D0316的上市和销售产生重大不利影响，不会对公司的生产经营产生重大不利影响。
三代EGFR-TKI激战再起
随着瑞齐替尼今日获批，也意味着石药强势入局三代EGFR-TKI的“卷王之战”，与阿斯利康、翰森、艾力斯与贝达正面较量。
EGFR突变是肺腺癌患者中最为常见的驱动基因，亚洲人群的EGFR基因突变率显著高于欧美人种，普遍超过40%，如中国的非小细胞癌患者EGFR基因突变率就约为40%。作为EGFR基因突变患者的主要治疗药物，EGFR-TKI抑制剂也被称为上帝送给亚洲人的“礼物”。
近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，针对EGFR突变目前已经有一、二和三代的EGFR-TKI相继问世，四代EGFR-TKI也已经在研发中。
二十余年的时间里，EGFR-TKI的研发与产品迭代，离不开“耐药”两个字。
吉非替尼和厄洛替尼等一代EGFR-TKI对EGFR 19del/L858R敏感。但是，随着其在临床的广泛应用与推广，耐药问题逐渐显现出来，其中，T790M突变患者产生的耐药问题占到整体的60%以上。
这也催生出了靶向EGFR T790M和EGFR野生型的二代抑制剂阿法替尼、达可替尼。但由于缺乏选择性，临床上难以达到抑制T790M突变的有效浓度，并且毒性更强、负作用更大，未能成功实现对一代产品的迭代。
此后，更有效抑制EGFR T790M而对EGFR WT活性较弱的第三代EGFR-TKI相继面世。其中，阿斯利康的奥希替尼是首个三代EGFR-TKI。在瑞齐替尼上市前，国内共有4款三代EGFR-TKI获批，除奥希替尼外，翰森的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼与2023年5月获批的贝达药业的贝福替尼已经开启了群雄争霸赛。
三代EGFR-TKI正凭借更具有优势的临床疗效取代一代EGFR成为主流药物。截至2022年，EGFR-TKI在国内市场销售额超100亿元。其中，第三代EGFR-TKI抑制剂占比接近70%，第一代和第二代EGFR-TKI抑制剂分割剩余的30%。较早上市的奥希替尼、阿美替尼与伏美替尼均已获得一二线治疗的适应证并进入医保目录，而贝福替尼目前只有二线治疗适应证纳入了医保目录，一线治疗适应证未能搭上2023年医保谈判的班车。或许，贝福替尼的一线适应证将与瑞齐替尼共赴今年医保的考场。
然而，即使如奥希替尼这样的重磅炸弹产品，也依然逃不开“耐药”的宿命。一方面，三代EGFR-TKI还在激烈厮杀中，另一方面，为解决耐药性而诞生的四代的EGFR-TKI已经悄然兴起，并陆续进入临床。如再鼎医药的BLU-945、红云生物的H002、齐鲁制药的QLH11811等，均可靶向T790M和C797S等突变，都已经处在I、I/II期临床。
石药的“下饺子”式创新
据弗若斯特沙利文此前的预测，到2030年时，国内EGFR-TKI市场规模将达到602亿元。引入瑞齐替尼“杀”入这一赛道，也被看做是石药对其肿瘤产品线的重要补充。
从2020年开始，石药曾多次强调引进产品的重要意义。石药在2020年年报的三个战略方向中，提到要提升研发创新能力和效率问题。在引入瑞齐替尼的2021年，仅当年石药就出手4次，与康宁杰瑞、康诺亚等国内biotech达成合作，交易金额超过10亿元。而这种手笔对于一家传统大药企而言并不多见。
为了更高效地推动BD合作，石药也在此前对其业务拓展部进行了重组，如，引进罗氏、第一三共、阿斯利康等MNC人才加入，搭建高效的BD团队，聚焦后期管线和前沿技术。从石药近年来BD的动作来看，一方面寻找神经系统、肿瘤、自免、心血管领域内处于关键性临床阶段的产品，以此增厚产品管线并快速推上市；另一方面针对肾病、眼科、消化代谢、基因治疗领域扩展新技术平台。
通过BD快速扩充管线提高研发效率的同时，石药也没有落下自研的脚步。
2023年报显示，过去一年石药集团研发投入费用增长21%，达到48.3亿元。从过去数年的数据来看，石药的年研发投入几乎每年都在以双位数增长。2021年时，石药年研发投入首次超30亿元，2022年就在此基础上增长16.1%，达到了39.87亿元。2023年更是研发费用“狂飙”上涨，研发费用支出占成药业务收入18.8%，几乎与全球Top20的MNC持平。
授权引进的同时，石药的国际化出海也走的有声有色。去年2月，石药向Corbus出售ADC产品SYS6002在美国、欧盟、英国等地的开发及商业化权利，石药收取750万美元的首付款，并有权收取最多1.3亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款；同年4月，另一ADC产品CPO301在FDA获批临床，6月获得FDA加速通道资格，并在加拿大获批临床试验。
在自研与BD双管齐下的战略下，曾有投资者戏称，石药的研发就像“下饺子”，通过押注不同的新技术平台攻打未来江山。
在创新技术平台布局方面，石药可以用不遗余力来形容，已经布局了纳米制剂、mRNA、siRNA、ADC等八大技术平台，聚焦抗肿瘤、精神神经、心血管、免疫和呼吸、代谢及抗感染等重点领域，在研创新药项目110余个，其中大分子约40个、小分子约40个、新型制剂约30个。更是有超过60个重点在研药物已进入临床或申报阶段，其中7个已递交上市申请，18个处于注册临床阶段。
此外，石药的创新平台新诺威，也已经迅速打出了名号。在过去短短半年，两次展开相关资产整合动作，与巨石生物、百克生物打配合，从而晋升为具有想象力管线梯队的创新药企。
（来源：E药经理人）
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阿斯利康目标2030年营收800亿美元
5月21日，阿斯利康举办投资者日活动。活动中阿斯利康提出拟在2030年实现800亿美元的营收，较2023年的营收458亿美元相比，增加近一倍。
上一个10年，逆风翻盘
2014年5月6日，阿斯利康曾掷下豪言壮语：“到2023年，年收入将超过450亿美元。”
然而彼时的阿斯利康并不被看好，明星产品相继陷专利悬崖、产品管线割裂、营收利润持续断崖式下跌，让阿斯利康一度身陷低谷期。
2011年-2014年阿斯利康营收与利润（亿美元）
同年2014年，阿斯利康拒绝辉瑞1170亿美元的天价收购邀约后，开始埋头产品创新，加大研发投入、迅速补充产品线，补足此前暴露出的短板。
2015年-2023年阿斯利康研发投入（亿美元）
基于与年俱增的研发投入和快速优化资产配置等系列沉淀，阿斯利康的年报终于一摆颓势，2024年完美完成十年前许下的目标。
2014年-2023年阿斯利康年收入（亿美元）
单从2023年阿斯利康财报来说，肿瘤业务是阿斯利康业绩的主要来源，2023年营收184.47亿美元，明星产品Tagrisso(奥希替尼)热卖57.99亿美元；心血管、肾脏及代谢业务（CVRM）其次，贡献106.28亿美元，但从单品而言，CVRM当家花旦Farxiga(达格列净)才是阿斯利康的销冠，贡献59.63亿美元；呼吸与免疫业务Symbicort(福莫特罗/布地奈德)卖出23.62亿美元；罕见病业务Soliris(依库珠单抗)卖出31.45亿美元；疫苗与免疫疗法业务Synagis(帕利珠单抗)卖出5.46亿美元。
值得一提的是，在阿斯利康的逆风翻盘路上，中国区贡献巨大。在2013年-2017年期间，阿斯利康中国区营业收入保持在20-30亿美元之间。2018年开始，中国区业务持续发力、高速发展，到2023年中国区营收高达58.76亿美元。
2013年-2023年阿斯利康中国区业绩（亿美元）
下一个10年，阿斯利康底气何在？
7年营收翻番，听起来像是“天方夜谭”，但回首过去10年，阿斯利康已在2023年实现营收翻倍，化“不可能为可能”。此次挑战更为艰巨，阿斯利康用什么来实现这次的目标？
在阿斯利康投资者日活动中提到，2030年前，阿斯利康将上市20款新分子药物。并且，2025年底前超过40项三期临床读出数据，预测这些资产将贡献约200亿美元的营收。
在阿斯利康的愿景中，营收800亿美元的雄心靠现有管线和未来上市新药合力造就。分析阿斯利康管线可以看到，未来将上市新药包括PCSK9小分子抑制剂，PD1/TIGIT，第二代PARP抑制剂，Dato-ADC，cyp11b2等。
01. 小分子GLP-1RA ECC5004
在如今势头日渐火热的GLP-1领域，阿斯利康于2023年11月9日以超20亿美元的价格引入诚益生物小分子GLP-1受体激动剂。
ECC5004是每日口服一次的胰高血糖素样肽1受体激动剂 (GLP-1RA)，目前正在美国健康受试者和2型糖尿病患者中开展I期临床试验。I期试验的初步结果显示 ECC5004 具有差异化的临床特征，与安慰剂相比，在测试的剂量水平上具有良好的耐受性，并促进血糖和体重的降低。
02. PD-1/TIGIT双抗
2018年，Compugen公司与阿斯利康签订协议，授予阿斯利康使用其抗TIGIT单抗（包括COM902）用于开发双特异性抗体和多特异性抗体产品的独家许可。其中，阿斯利康将负责相应产品的研究、开发和商业化，而PD-1/TIGIT双抗就是从COM902开发而来。
目前，阿斯利康已启动PD-1/TIGIT双抗+Trop2 ADC一线治疗NSCLC的三期临床试验，此次临床头对头K药，预计2030年5月完成。
03. CD19/CD3双抗
目前，AZD0486（TNB-486）在华获批临床，拟用于治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，TNB-486是2022年阿斯利康以12.65亿美元收购TeneoTwo公司所得。
据公开资料显示，AZD0486能够与B淋巴细胞表面的CD19及T淋巴细胞表面的CD3受体相结合，从而启动 T淋巴细胞的免疫应答。2023年8月发表于《OncLive》杂志上的一项I期临床研究（NCT04594642）显示，AZD0486对复发性/难治性滤泡淋巴瘤具有持久的抑瘤作用，与CD20的表达水平无关，并且与已有的药物种类和剂量也无关。
04. 24亿美元收购Fusion
如今核药赛道持续升温，核药领域多现大额收购案例：诺华公司39亿美元收购Advanced Accelerator Applications，礼来公司14亿美元收购Point Biopharma Global，百时美施贵宝41亿美元收购RayzeBio。2024年3月19日，阿斯利康收购Fusion Pharmaceuticals，其将成为阿斯利康的全资子公司。
Fusion Pharmaceuticals核心产品FPI-2265是一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的靶向药物，目前正处于二期临床开发阶段，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
小 结
800亿美元营收大关虽然艰难，但并不是一座翻不过的大山。前事不忘,后事之师，阿斯利康曾经过度依赖几款明星药物的时代或已经过去，如今的阿斯利康管线丰富，布局审广，多领域都有当家花旦和重磅潜力产品持续发力，希望2030年时，阿斯利康也能如今日一般交上一份满分答卷。
（来源：药智头条）
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