共计4条简讯 | 阅读时间约为4分钟◆◆ ◆
01
又有2药企高管发生变动
近日，又有2家上市药企发布了高层管理人员变动信息，分别为福康药业副总经理辞职、睿智医药副总裁合同到期被解聘。
福康药业
本公司董事会于2024年4月30日收到董事、副总经理殷彩凤女士递交的辞职报告， 自2024年4月30日起辞职生效。
殷彩凤女士因个人愿意辞职，上述辞职人员持有公司股份213000股，占公司股本 的1.3995%。不是失信联合惩戒对象，辞职后不再担任公司其它职务。
本次辞职未导致公司董事会成员人数低于法定最低人数，未导致公司监事会成员人数低于法定最低人数，未导致职工代表监事人数少于监事会成员的三分之一。
对公司生产、经营上的影响 本次任免不会影响公司的日常经营，不会对公司生产经营产生不利影响。
睿智医药
睿智医药科技股份有限公司于2024年5月6日召开第五届董事会第三十九次会议，审议通过了《关于解聘公司高级管理人员的议案》， 由于许吕（Lilly Xu）女士劳动合同到期未续签，公司董事会同意解聘许吕（Lilly Xu）女士的公司副总裁职务，自本次董事会审议通过之日起生效。
本次解聘后， 许吕（Lilly Xu）女士不再担任公司任何职务，该事项不会影响公司日常生产经营的正常运行， 截至本公告日，许吕（Lilly Xu）女士未持有公司股份，亦不存在应当履行而 未履行的承诺事项。
公司独立董事召开独立董事专门会议，对上述解聘公司高级管理人员事项进行了审查，审查意见认为：由于许吕（Lilly Xu）女士劳动合同到期未续签，解聘其公司副总裁职务符合法律、法规和《公司章程》等有关规定。
02
高脂饮食促癌症发展机制被揭露
众所周知，垃圾食品能给人带来快乐，炸薯条、大汉堡、奶油蛋糕等高脂肪饮食真的越吃越上瘾啊！
在有选择的情况下，杂食动物（比如小鼠和人类）往往更喜欢富含脂肪的能量密集型食物，而非植物型食物。这也解释了为什么不少人在连续几天吃家常菜后，非常想念高脂食品或者外面大餐。
事实上，高脂肪饮食（HFD）带来的健康危害是巨大的！数据显示，超过33%的美国成年人口因高脂肪摄入，导致了超重或肥胖的发生；该比例在亚洲人口中也迅速增长。当然，不只是肥胖，HFD还会诱发一系列的疾病风险，包括：损伤大脑、血管变窄、诱发胆结石、形成脂肪肝、降低免疫力等等，可谓是“从头害到脚”。
近日，来自中山大学的宋尔卫院士以及其团队揭开了高脂饮食的又一大危害——诱发乳腺癌、黑色素瘤等癌症，并明确了背后机制。
具体来说，HFD会影响肠道微生物，导致其释放出大量的亮氨酸，从而激活髓系祖细胞中的mTORC1信号通路，促进具有多形核形态的髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）的产生和分化，进一步推动癌症进展。
该发现揭示了HFD介导癌症进展过程中“肠道-骨髓-肿瘤”轴的重要意义，同时也给医学界提供了抗癌治疗新思路，即从改善肠道微生物群代谢异常入手。
人群试验中，肥胖患者往往有着更快的肿瘤进展和更差的预后情况，这一现象引起了研究者的关注和好奇。于是，他们收集了5031名乳腺癌患者，并对其进行了中位36个月的随访。
Kaplan-Meier曲线显示，相比于体重指数（BMI）>24的超重患者来说，BMI≤24的乳腺癌患者有着更长的总生存期（OS）和无病存活率（DFS）。此外，在接受化疗的乳腺患者中，超重患者也有着明显更短的OS和DFS。可见，肥胖不仅会加速肿瘤的进展，还会降低化疗的效果，最终导致不良的预后。
紧接着，研究者使用16S rRNA基因测序检测了乳腺癌患者的肠道微生物群后发现，BMI>24的患者粪便中产粪甾醇真细菌属、脱硫弧菌和红螺菌科数量急剧增加；相反，Feacalimonas、Solobacterium和Gemella的丰度则显著下降。其中，脱硫弧菌的丰度与患者的肿瘤大小和Ki67阳性率呈正相关。
研究者表示，肥胖患者的肠道微生物群与乳腺肿瘤生长和不良预后之间存在紧密关联，彰显出肠道微生物群的变化在肥胖诱导癌症发展中发挥着至关重要的作用。
肥胖与癌症之间有着紧密的联系
紧接着，研究者构建了小鼠模型，进一步评估了肥胖相关肠道菌群的改变在乳腺癌进展中的作用。与正常饮食相比，HFD组的体重明显增加；同时，在HFD的喂养下，小鼠乳腺肿瘤的进展显著加快。
然而，当研究者使用抗生素鸡尾酒疗法消除了HFD介导的肠道微生物变化，小鼠的体重虽没有发生变化，但促乳腺肿瘤生长的作用被明显减弱。再一次证实了肿瘤生长加速可归因于肥胖和HFD诱导的肠道微生物群的改变。
不同饮食模式下小鼠的癌症状况
在整个过程中，研究者找到了关键一环——PMN-MDSC。具体来说，HFD介导肠道微生物群落的异常，通过PMN-MDSC促进了肿瘤的进展。
MDSC在骨髓中产生，会进一步迁移到肿瘤灶，形成免疫抑制微环境。与正常脂肪饮食模式的小鼠相比，HFD显著增加了小鼠循环中MDSCs的数量，而MDSCs含量的增多又会抑制CD3+T细胞增殖，同时表达更高水平的免疫抑制标志物，比如：S100A8、S100A9、ARG-1和VEGF。
而PMN-MDSC的增加，又要归因于支链氨基酸（BCAAs）水平的增加。具体来说，当摄入大量的高脂饮食之后，小鼠肠道菌群出现失调，包括L-亮氨酸、L-缬氨酸和L-异亮氨酸等在内的BCAAs水平显著提高。
其中，亮氨酸激活了骨髓中髓系祖细胞的mTORC1信号通路，并高度激活PMN-MDSCs的生成和分化。相反，当使用L型氨基酸转运蛋白抑制剂来抑制亮氨酸的转运之后，MPs中的mTOR信号通路也受到了抑制，循环中PMN-MDSC的水平自然有所减少。
亮氨酸通过激活mTORC1信号通路触发MP对PMN-MDSC的分化
揭密了具体机制之后，研究者又回归了人群试验，分析了58名BMI>24的、105名BMI≤24的、和18名良性乳腺癌患者的血清。
与小鼠实验一致，与良性肿瘤携带者相比，乳腺癌患者的血清亮氨酸水平显著提高。此外，KM曲线和ROC显示，更低的血清亮氨酸水平与更长的无病存活率、更低的肿瘤复发率有关；反过来说，更高的亮氨酸水平，也意味着更高风险的肿瘤情况。
相关机制也在人群试验中得到了证实。从肠道-骨髓-肿瘤轴切入，肥胖的乳腺癌患者血清中有着更高水平的亮氨酸，增强了mTOR信号传导，从而促进了MDSC的产生和分化。研究者也观察到，与正常体重的相比，超重的乳腺癌患者组织中CD33+ MDSC数量显著增加，而MDSCs的主要免疫抑制作用是抑制T淋巴细胞的增殖和抗肿瘤功能，从而加剧了乳腺癌的进展。
乳腺癌患者体内的肿瘤生长情况
综上所述，研究者通过人群试验和动物模型，摸清了高脂肪饮食通过改变肠道菌群（尤其是脱硫弧菌的富集）产生了更多的亮氨酸，进一步激活了骨髓中的mTORC1信号，诱导PMN-MDSCs的分化，从而推动了癌症的进展。在整个过程中，肠道-骨髓-肿瘤轴发挥了重要的作用，为抗肿瘤治疗策略提供了新思路。
所谓“病从口入”，高脂饮食虽然香，但也存在着如此之多的健康危害，生活中应当尽量避开。像五花肉就尽量换成瘦肉，肥牛也应用精瘦牛肉取代，饮食中可增加深海鱼、虾等，优先选择脂肪含量低的食物。改善饮食习惯，永远不会太迟。
（来源：梅斯医学）
03
辣椒素可增强抗病毒免疫力
爱吃辣的朋友们，我给大家带来了一个好消息。
今天，由我国国家生物医学分析中心南湖实验室李慧艳、张宇程和周涛领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一项重磅研究成果[1]。
他们首次发现，起源于左侧胸椎第8–13背根神经节的痛觉神经元，会沿着血管在脾脏中蔓延，深入到B细胞所在区域；而且饮食中的辣椒素可以激活痛觉神经元，进而增强脾脏生发中心反应（特异性抗体产生等）和抗流感免疫力。
这一发现为通过靶向痛觉神经系统调节体液免疫提供了新思路。南湖实验室的吴敏、宋广平、李佳凝和宋增庆为论文共同第一作者。
最近几年，神经免疫学是一个研究热点，而且出了很多重要的研究成果。
例如，早在2020年，清华大学和上海科技大学的研究人员就首次发现：中枢神经能直接调控脾脏（最大的次级淋巴器官）的体液免疫，并找到了背后的神经信号通路[2]。
在随后的4年里，陆续有研究发现外周神经中的自主神经（植物神经）也可以调节脾脏的免疫反应[3,4]；然而，外周神经中的感觉神经是否可以调节脾脏的免疫反应仍未可知。
痛觉神经元是感觉神经元的重要组成部分，最近几年已经有研究发现痛觉神经元在调节免疫（尤其是T细胞免疫反应）中发挥着重要作用[5,6]。不过，痛觉神经元在B细胞反应和体液免疫中的潜在作用仍不为人知。
正是基于以上研究背景，李慧艳和她的同事们开始探索痛觉神经元与脾脏免疫反应之间的关系。
研究的第一步是判断脾脏中是否存在痛觉神经元。
为了解决这个问题，研究人员采用了由德国组织工程和再生医学研究所团队推出的组织透明化技术——小胶束介导的人体器官透明化和标记（SHANEL）[7]。
在SHANEL的加持下，他们发现了痛觉神经特异性标志物降钙素基因相关肽（CGRP）的存在。随后，借助三维成像技术，他们发现脾脏内不仅存在痛觉神经元，而且这些神经元还构成了广泛而复杂的三维结构。
具体来说，CGRP阳性的痛觉神经从脾门进入脾实质，随后沿血管分支进入白髓。
在用B细胞标志物B220染色脾脏时，可发现B细胞区存在丰富的CGRP阳性痛觉神经，而且痛觉神经元与B细胞靠的非常近，似乎存在肢体接触。
这就意味着，痛觉神经元可能真的会调控脾脏的体液免疫。
随后，通过特异性清除CGRP阳性痛觉神经元，研究人员发现体液免疫反应减弱，证实了痛觉神经元对脾脏的生发中心反应和体液免疫至关重要。
至于脾脏中痛觉神经元的来源，研究人员将它们定位于左侧胸椎（脾脏同侧）第8–13（T8-T13）背根神经节。激活T8-T13背根神经节的痛觉感受器，可以增强脾脏的生发中心反应和特异性抗体水平。
在随后的机制研究中，研究人员发现，在病原物入侵之后，病原物的抗原被聚集在脾脏，会导致前列腺素E2（PGE2）等细胞因子的水平增加，而PGE2又可以激活痛觉神经元上的痛觉感受器，进一步促进降钙素基因相关肽（CGRP）的释放；接下来，CGRP会与B细胞上的异源二聚体受体CALCRL-RAMP1结合，并激活B细胞的cAMP信号通路，最终促进脾脏发生中心反应，增强体液免疫反应。
在研究的最后，李慧艳/张宇程/周涛团队探索了，让小鼠吃含辣椒素的辛辣食物是否可以激活痛觉神经元，进而增强小鼠的体液免疫，提高它们对流感的免疫力。
他们的实验结果显示，用含辣椒素的食物喂养的小鼠，在感染病毒之后，肺部的病毒载量和免疫细胞浸润水平显著降低。更重要的是，辣椒素能有效预防体重下降，并显著提高小鼠的存活率。在清除背根神经节之后，辣椒素的这种效果就消失了。
总的来说，李慧艳/张宇程/周涛团队这项研究揭示了脾脏中痛觉神经元的三维结构，以及痛觉神经元与脾脏体液免疫之间的关系。
由于脾脏是体液免疫的主要枢纽，这一发现对于通过靶向痛觉感受器调节体液免疫，进而防治病原物感染和自身免疫疾病有重要意义。尤其是研究还发现辣椒素可以直接增强宿主的免疫力，进一步提升了研究的转化价值。
需要注意的是，在2022年，来自加拿大蒙特利尔大学的研究人员发现，有些癌细胞也能利用痛觉神经元：黑色素瘤细胞会激活痛觉神经元，诱导痛觉神经元释放降钙素基因相关肽（CGRP），导致CD8阳性T细胞进入耗竭状态[5]。
如此看来，痛觉神经元对免疫系统的调节也是一把双刃剑，究竟如何使用还得视具体情况而定。
（来源：奇点网）
—The End—
